Please use this identifier to cite or link to this item: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/331736
Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Investigação das bases moleculares da síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistalse intestinal e de condições potencialmente relacionadas  
Title Alternative: Investigation of the molecular bases of megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis and conditions potentially related  
Author: Moreno, Carolina Araujo, 1981-
Advisor: Cavalcanti, Denise Pontes, 1957-
Abstract: Resumo: A síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistalse intestinal (MMIHS) é uma doença grave caracterizada por hipocontratilidade nos tratos urinário e gastrointestinal. A etiologia da MMIHS começou a ser definida em 2013 e até dezembro-2017, quatro genes haviam sido associados a essa condição: ACTG2, MYH11, LMOD1 e MYLK, sendo o primeiro autossômico dominante e os demais autossômicos recessivos (AR). Além da MMIHS, a síndrome de disfunção multissistêmica do músculo liso (MSMDS) e o fenótipo de pseudo-obstrução intestinal crônica (CIPO) também se apresentam com disfunção contrátil visceral. O presente trabalho teve início a partir de uma família consanguínea com dois irmãos afetados com a MMIHS e teve como objetivos a identificação das bases moleculares da MMIHS nessa família, a investigação clínico-molecular de outros pacientes com quadro esporádico da MMIHS ou com fenótipos relacionados como a MSMDS e a CIPO, e a revisão de uma coorte de 24 recém-nascidos com o fenótipo prune belly (PB), visto que esse fenótipo pode estar associado à MMIHS. Também foi realizada revisão da literatura para avaliar uma possível correlação genótipo-fenótipo tentando estabelecer uma estratégia de investigação. Utilizou-se o sequenciamento completo do exoma (WES), com a abordagem do trio, para investigar a família consanguinea com recorrência da MMIHS. Para os outros 11 pacientes ¿ MMIHS [3], CIPO [3], MSMDS [1] e fenótipo PB sem disfunção contrátil visceral [4], foi realizado o sequenciamento dos genes ACTG2 [MMIHS, CIPO], ACTA2 [MSMDS] e CHRM3 [PB] pelo método de Sanger. Para avaliar a correlação genótipo-fenótipo, foram revisadas as bases de dados Medline, EMBASE, Lilacs, Scopus, Google Scholar e Cochrane Library. A análise do exoma na família consanguínea com MMIHS levou à identificação, pela primeira vez, de uma deleção em homozigose no gene MYL9. Variantes patogênicas no ACTG2 foram detectadas em quatro pacientes ¿ três com a forma esporádica da MMIHS e um paciente com CIPO. A paciente com MSMDS apresentou uma variante patogênica no ACTA2, enquanto que nenhuma mutação no CHRM3 foi encontrada nos quatro pacientes investigados com o fenótipo PB. Embora a disfunção contrátil visceral esteja presente tanto na MMIHS, quanto na MSMDS, a presença de achados-chaves como microcólon na MMIHS, e midríase associada à persistência do ducto arterioso e a anormalidades vasculares na MSMDS, orientam o diagnóstico diferencial e a investigação molecular. Ainda que o fenótipo PB possa ser uma manifestação da MMIHS, nesse caso ele usualmente está associado a outros achados como hipoperistalse gastrointestinal e microcólon. O fluxograma diagnóstico proposto para cada fenótipo avaliado inclui: sequenciamento por Sanger do ACTG2 (hotspot nos éxons 6 e 7) e do ACTA2 (hotspot no éxon 6) para a investigação da MMIHS e da MSDMS respectivamente; e o WES para a investigação da MMIHS e da CIPO sem sintomas extraviscerais após o sequenciamento normal do ACTG2. Concluindo, o presente trabalho identificou o MYL9 como um novo gene AR associado à MMIHS, confirmando que, até o momento, todos os genes relacionados a essa condição codificam proteínas envolvidas na contração do músculo liso. Além disso, ratificou-se a grande heterogeneidade genético-clínica da MMIHS, bem como dos fenótipos relacionados

Abstract: The megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome (MMIHS) is a severe disease characterized by hypocontractility in the urinary and gastrointestinal tracts. The etiology of MMIHS started to be defined in 2013 and until December 2017, four genes have been associated with this condition: ACTG2, MYH11, LMOD1 e MYLK, being the first autosomal dominant, and the remaining autosomal recessive (AR). In addition to MMIHS, the multisystemic smooth muscle dysfunction syndrome (MSMDS) and the chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO) phenotype also present with visceral contractile dysfunction. The present study started from a consanguineous family with two siblings affected with MMIHS and aimed to identify the molecular bases of MMIHS in this family, the clinical and molecular investigation of other patients with sporadic MMIHS or with related phenotypes as MSMDS and CIPO, and a review of a cohort of 24 newborns with the prune belly (PB) phenotype, since this phenotype may be associated with MMIHS. It was also performed a review of the literature to evaluate a possible genotype-phenotype correlation, trying to establish an investigation strategy. It was used the whole exome sequencing (WES), using the trio approach, to investigate the consanguineous family with recurrence of MMIHS. For the other 11 patients ¿ MMIHS [3], CIPO [3], MSMDS [1] and PB phenotype without visceral contractile dysfunctional [4], it was performed the sequencing of the genes ACTG2 [MMIHS and CIPO], ACTA2 [MSMDS] and CHRM3 [PB] by the Sanger method. To evaluate the genotype-phenotype correlation, the Medline, EMBASE, Lilacs, Scopus, Google Scholar and Cochrane Library databases were reviewed. The exome analysis in the inbred family with MMIHS led to the identification, for the first time, of a homozygous deletion in the MYL9 gene. Pathogenic variants in the ACTG2 were detected in four patients ¿ three with the sporadic form of MMIHS and one patient with CIPO. The patient with MSMDS presented with a pathogenic variant in the ACTA2, whereas no mutation in the CHRM3 was found in the four patients investigated with the PB phenotype. Although the visceral contractile dysfunction is present in MMIHS as well as in MSMDS, the presence of key findings such as microcolon in MMIHS, and mydriasis associated with persistence of ductus arteriosus and vascular abnormalities in MSMDS, guide the differential diagnosis and the molecular investigation. Although the PB phenotype may be a manifestation of MMIHS, in this case it is usually associated with other findings such as gastrointestinal hypoperistalsis and microcolon. The proposed diagnostic flowchart for each evaluated phenotype includes: Sanger sequencing of ACTG2 (hotspots in exons 6 and 7) and ACTA2 (hotspot in exon 6) for the investigation of MMIHS and MSDMS respectively; and the WES for investigation of MMIHS and CIPO without extravisceral symptoms after normal sequencing of ACTG2. In conclusion, the present study identified MYL9 as an AR novel gene associated with MMIHS, confirming that, to date, all genes related to this condition encode proteins involved in smooth muscle contraction. Beside this, it has been ratified the great genetic and clinical heterogeneity of the MMIHS, as well as the related phenotypes
Subject: Peristaltismo
Músculo liso
Doenças genéticas inatas
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: MORENO, Carolina Araujo. Investigação das bases moleculares da síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistalse intestinal e de condições potencialmente relacionadas  . 2018. 1 recurso online (182 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/331736>. Acesso em: 3 set. 2018.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

Files in This Item:
File SizeFormat 
Moreno_CarolinaAraujo_D.pdf9.75 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.