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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Caracterização de fatores de risco genéticos para o desenvolvimento de inibidores em pacientes com hemofilia A
Title Alternative: Characterization of genetic risk factors of the development of inhibitors in patients with hemophilia A
Author: Tucunduva, Alini Camargo, 1990-
Advisor: Ozelo, Margareth Castro, 1970-
Abstract: Resumo: Introdução: Hemofilia A (HA) é uma doença causada pela deficiência do fator VIII (FVIII) da coagulação, resultante de herança genética ligada ao cromossomo X. Uma das principais complicações associadas ao tratamento da HA consiste no desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra o FVIII infundido. Fatores de risco genéticos e ambientais estão relacionados à susceptibilidade dos pacientes a desenvolver inibidores, porém, a razão pela qual apenas alguns pacientes o desenvolvem ainda não está clara e sugere que a formação de inibidores esteja relacionada a um complexo processo multifatorial. Objetivo: Avaliar a influência de fatores genéticos no desenvolvimento de inibidores ao FVIII em pacientes com HA grave de diferentes regiões do Brasil. Métodos: Os anticorpos inibitórios de FVIII foram detectados pelo método de Bethesda modificado; as inversões do íntron 22 (INV22) e 1 (INV1) no gene F8 pela técnica de PCR inversa (IS-PCR); mutações de ponto no gene F8 por sequenciamento automático e a genotipagem de polimorfismos em genes imunoregulatórios foi realizada pelo método de discriminação alélica por PCR em tempo real (RT-PCR) com a utilização de ensaios do tipo TaqMan®. Resultados: O diagnóstico de HA grave (FVIII:C <1%) foi confirmado para todos os 422 pacientes incluídos no estudo. A presença de inibidores (>0,6UB em no mínimo duas ocasiões) foi detectada em 97 dos 422 pacientes (22,9%), sendo que 82 (19,4%) foram classificados como inibidores de alta resposta (?5UB). Ao considerarmos o risco de desenvolvimento de inibidor de acordo com o grupo étnico, pacientes negros com HA grave apresentaram 2,18 vezes maior risco para o desenvolvimento de inibidores ao FVIII quando comparados com caucasoides (OR=2,18; 95% IC 1,36-3,50). Enquanto que, descendentes de índios brasileiros se mostraram menos propensos em desenvolver inibidor (OR=0,12; 95% IC 0,01-0,90). Adicionalmente, a análise dos diferentes tipos de mutações no gene F8 mostrou, que o risco de inibidor foi maior entre pacientes com mutações do tipo nonsense e frameshift (OR=2,54; 95% IC 1,17-5,52 e OR=3,08; 95% IC 1,03-9,22, respectivamente) quando comparados com indivíduos com INV22, a causa mais frequente de HA grave. Em relação aos SNPs nos genes imunoregulatórios, a presença do genótipo -857CT no gene TNFA indicou aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de inibidores (OR=1,89; 95% IC 1,11-3,21). Enquanto que portadores dos genótipos -819TT e -592AA no gene IL10 e do haplótipo "CG/CG" no gene TNFA foram menos propensos em desenvolver inibidores (OR=0,34; 95% IC 0,13-0,88 e OR=0,52; 95% IC 0,33-0,83, respectivamente). Conclusão: O estudo em diferentes populações é uma importante etapa para o entendimento dos fatores de risco para o desenvolvimento de inibidores. Esse foi um dos primeiros trabalhos realizados no Brasil incluindo pacientes de diversas regiões e analisando simultaneamente diferentes fatores e seu envolvimento com o desenvolvimento de inibidores. A caracterização desses fatores de risco poderá ajudar no futuro a determinar um tratamento diferenciado para o controle e, sobretudo para a prevenção do desenvolvimento de inibidores

Abstract: Introduction: Hemophilia A is a disease caused by deficiency of coagulation factor VIII (FVIII) resulting from genetic inheritance linked to chromosome X. Inhibitor to factor VIII development is the most important complication of hemophilia A (HA) treatment, and consist in antibodies directed against factor VIII infused. The risk factors for the development of inhibitor can be genetic and non-genetic (environmental), however, why only some patients develop inhibitors is not yet known and suggests that the formation of inhibitors is related to a complex multifactorial process. Objective: To assess the influence of genetic factors in the development of FVIII inhibitors in patients with severe hemophilia A from different regions of Brazil. Methods: FVIII inhibitors were detected using modified Bethesda assay; Intron 22 and 1 inversions in gene F8 were genotyped by inverse shifting polymerase chain reaction (IS-PCR); F8 point mutations were detected by automated sequencing, and the SNPs in immune regulatory genes were genotyped using TaqMan® SNP Genotyping Assay Kit. Results: The severe hemophilia A (FVIII:C <1%) was confirmed for all 422 patients included in the study. The inhibitors (>0.6 UB/mL on at least two occasions) were detected in 97 of the 422 HA, and in 82 of these cases, the inhibitor was of the high-responding type (? 5 UB/mL). Considering the risk of development according to the ethnic group, black patients with severe hemophilia A are twice as likely as white patients to produce inhibitors against factor VIII protein (OR= 2.18; 95%CI, 1.36-3.50). While, descendants of brazilian indians were less likely to develop an inhibitor (OR=0.12; 95%CI 0.01-0.90). In addition, analysis of the different types of mutations in the F8 gene showed that the risk of developing anti-FVIII antibodies was higher among patients with nonsense and frameshift mutations (OR=2.54, 95%CI, 1.17-5.52 and OR=3.08, 95%CI, 1.03-9.22, respectively) compared with individuals with intron 22 inversion, the most frequent cause of severe HA. Regarding the studied SNPs (single nucleotide polymorphism) in immune regulatory genes, the results indicated increased susceptibility to inhibitors development in patients with the -857CT genotype in gene TNFA (OR=1.89; 95%CI 1.11-3.21). However, patients with the -819TT genotype and -592AA in the gene IL10 and "CG/CG" haplotype in gene TNFA are lower risk to develop inhibitors (OR=0.34; 95%CI 0.13-0.88 e OR=0.52; 95%CI 0.33-0.83, respectively). Conclusion: The study in different populations is important to understand the risk factors for the development of inhibitors. This was one of the first works in Brazil, to study patients from various regions and to analyze different factors and their involvement in the development of inhibitors. The determination of these risk factors will help in the future to determine differential treatment for the control and in particular, for preventing the development of inhibitors
Subject: Hemofilia
Fator VIII
Sistema imunológico
Genética
Editor: [s.n.]
Citation: TUCUNDUVA, Alini Camargo. Caracterização de fatores de risco genéticos para o desenvolvimento de inibidores em pacientes com hemofilia A. 2017. 1 recurso online ( 118 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/331584>. Acesso em: 1 set. 2018.
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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