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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Resposta farmacológica, esclerose hipocampal e inflamação em epilepsia do lobo temporal mesial   = efeito sobre metabólitos hipocampais medidos por espectroscopia de prótons por ressonância magnética = Pharmacoresponse, hippocampal sclerosis and inflammation in mesial temporal lobe epilepsy: influence on metabolites measured by proton magnetic resonance spectroscopy  
Title Alternative: Pharmacoresponse, hippocampal sclerosis and inflammation in mesial temporal lobe epilepsy   : influence on metabolites measured by proton magnetic resonance spectroscopy
Author: Silva, Luciana Ramalho Pimentel da, 1986-
Advisor: Cendes, Fernando, 1962-
Abstract: Resumo: Introdução: A epilepsia do lobo temporal mesial é uma patologia heterogênea que pode se apresentar com ou sem uma lesão detectável ao exame de ressonância magnética (RM), mais comumente a esclerose hipocampal (EH). Cerca de 70% dos pacientes com ELTM-EH desenvolvem farmacoresistência e são, portanto, candidatos cirúrgicos. Entretanto, há também pacientes com ressonância normal e aqueles com adequado controle de crises. Alterações metabólicas e inflamatórias têm sido relacionada a crises focais e podem estar envolvidas com a farmacoresistência, processo ainda pouco elucidado. A espectroscopia de prótons por ressonância magnética (1H-MRS) é uma técnica de análise metabólica in vivo não invasiva capaz de quantificar marcadores de células nervosas e inflamação. A compreensão das alterações associadas à resposta farmacológica, presença e lado da EH, e processos inflamatórios subjacentes em ELTM pode contribuir para o desenvolvimento de melhores abordagens terapêuticas, considerando-se os diferentes perfis da doença. Objetivos: Avaliar o efeito da resposta farmacológica, presença e lado da EH sobre os metabólitos N-acetilaspartato (NAA, marcador de neurônios), mio-inositol (mIns, marcador de gliose) e glutamato (Glu, neurotransmissor excitatório implicado na epileptogênese e excitoxicidade), indicativos de alterações estruturais, funcionais e inflamatórias em ELTM. Analisar a relação entre inflamação periférica e a falha terapêutica. Métodos: Foi realizada quantificação de NAA total, mIns e Glx (Glu total) em proporção à creatina (Cr) medidos por 1H-MRS, utilizando-se o LCModel. Foram obtidos o volume hipocampal normalizado de cada indivíduo, por segmentação automática utilizando-se o Freesurfer. Por fim, foram medidos os níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa (TNF?), IL 1? e IL6, quantificados por imunoensaio multiplex. Os dados foram analisados de acordo com a resposta farmacológica, dividida em indivíduos farmacoresistentes (AED-R) ou livres de crises (SzF) e com a presença e lado da EH, dividida em RM-negativa, EH-direita e EH-esquerda ou segundo a combinação de ambos os preditores categóricos. Todas as análises incluíram um grupo controle. Resultados: Foram adquiridos dados estruturais e metabólicos de 195 indivíduos. Após análise da qualidade dos dados e aplicação dos critérios de exclusão, foram inclusos 92 indivíduos com ELTM e 50 controles (análise de inflamação: 70 pacientes ELTM, 32 controles). A resposta farmacológica, a presença e lado da EH afetaram independentemente os níveis de NAA/Cr e mIns/Cr. Pacientes AED-R e com EH-esquerda apresentaram diminuição bilateral de NAA/Cr, enquanto no grupo EH-direita foi apenas unilateral. Houve aumento de mIns/Cr no grupo AED-R e EH-esquerda. Por fim, foi encontrada diminuição de Glx/Cr no grupo AED-R com EH. A alteração de NAA/Cr segregou com 72.3% de acurácia pacientes AED-R daqueles SzF. Não foram encontradas diferenças nos níveis de mediadores inflamatórios analisados de acordo com a resposta farmacológica. A presença de EH foi confirmada na análise histopatológica pós-cirúrgica de 13 pacientes operados durante o estudo. Conclusões: Os achados metabólicos apontaram dano estrutural e funcional ao complexo neuroglial. Pela primeira vez, foi demonstrado que a resposta farmacológica e o lado da EH afetam independentemente a quantificação metabólica de marcadores neurogliais, e que há um gradiente de alterações metabólicas entre os diversos perfis de ELTM

Abstract: Introduction: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is an heterogenous disease which usually present with a detectable underlying lesion by magnetic resonance imaging (MRI). The most frequent is hippocampal sclerosis (HS). Nearly 70% of TLE patients do not achieve seizure control with available antiepileptic drugs, i.e., they are pharmacoresistant and surgical candidates. However, MTLE profiles include MRI-negative and seizure free patients (SzF). The pharmacoresistance mechanisms are not fully understood. Metabolic and inflammatory processes have been implicated in focal seizures mechanisms and might have a role in pharmacoresistance. Proton-magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) is a in vivo non-invasive technique able to quantify markers of neuronal and inflammatory processes. The better understanding of the mechanisms involved in MTLE features such as pharmacoresponse, presence and side of HS and inflammation is important to develop therapy strategies targeting different MTLE profiles. Objectives: To evaluate the impact of typical features of mesial TLE (MTLE), such as pharmacoresistance and the presence and side of hippocampal sclerosis (HS) on n-acetylaspartate (NAA, a neuron marker), myo-inositol (mIns, a gliosis marker) and glutamate (Glx, the main excitatory neurotransmitter, often implicated in epileptogenesis and excitoxicity); to investigate the relationship between inflammation and pharmacoresistance and to analyze metabolic predictors of pharmacoresponse. Methods: It were acquired data on: 1H-MRS (total NAA, mIns and Glx ratios to total creatine [Cr] using the LCmodel), automatic hippocampal volumetry (using Freesurfer) and peripheral inflammatory mediators (tumor necrosis factor alpha [TNF-?], interleukin 1? [IL1?] and IL6 using multiplex assay. Data were analyzed according to: 1) pharmacoresponse, divided into pharmacoresistant (AED-R), seizure-free (SzF) and controls; 2) presence and side of HS, divided into MRI-negative, right- and left-HS; or 3) the combination of both. Results: The data showed that pharmacoresponse and HS independently affect the NAA and mIns values. However, the results suggest that left-HS presents with bilateral and more widespread alterations than right-HS and MRI negative MTLE patients, thus reflecting structural and functional damage to the neuroglial complex. We found no difference in the inflammatory mediators levels studied here and the pharmacoresponse. The NAA/Cr abnormality predicted AED-R patients with 72.3% accuracy overall. The presence of HS was confirmed on the histopathological analysis of 13 tissue samples from patients operated on during the study. Conclusions: The findings suggest structural and functional damage to the neuroglial complex. It was demonstrated that the pharmacoresistance and side of HS independently affect the metabolic quantification of neuronal-glial markers. Moreover, there is a spectrum of metabolic changes across different subsets of MTLE patients
Subject: Epilepsia do lobo temporal
Hipocampo
Espectroscopia de ressonância magnética
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: SILVA, Luciana Ramalho Pimentel da. Resposta farmacológica, esclerose hipocampal e inflamação em epilepsia do lobo temporal mesial  : efeito sobre metabólitos hipocampais medidos por espectroscopia de prótons por ressonância magnética = Pharmacoresponse, hippocampal sclerosis and inflammation in mesial temporal lobe epilepsy: influence on metabolites measured by proton magnetic resonance spectroscopy  . 2018. 1 recurso online (146 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/331533>. Acesso em: 3 set. 2018.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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