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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Análise molecular e funcional dos efeitos do antagonismo dos receptores beta-adrenérgicos nas alterações vasculares de camundongos obesos
Title Alternative: Molecular and functional effects of beta-adrenoceptors antagonism in the vascular dysfunction of obese mice
Author: Silva, Nathalia Santos da, 1990-
Abstract: Resumo: Dados prévios da literatura demonstram que a hiperativação do receptor ß-adrenérgico (ß-AR) pode ser um mecanismo de indução de injúria vascular. Neste estudo levantamos a hipótese de que o bloqueio da hiperatividade ß-AR utilizando um ß-bloqueador não seletivo, o propranolol, restauraria a função endotelial na obesidade por melhorar a vasodilatação dependente de óxido nítrico (NO) e reduzir marcadores inflamatórios. Camundongos C57BL/6/JUnib (2 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (C) ou dieta hiperlipídica (DH) durante 8 semanas e concomitantemente tratados com veículo (água) ou propranolol (P) (10 mg/kg/dia v.o.). A DH aumentou o peso corporal, não modificado pelo propranolol. A frequência cardíaca foi reduzida nos grupos CP e DHP em comparação aos grupos C e DH. A pressão arterial sistólica aumentou nas duas últimas semanas de tratamento no grupo DH em relação ao C, o que foi prevenido no grupo DHP. Não houve diferença entre os grupos nos valores de glicemia de jejum, colesterol total, triglicérides, adiponectina e glucagon séricos. A leptinemia e a insulinemia foram aumentadas no grupo DH sendo que o propranolol foi capaz de normalizar a insulinemia, mas não os níveis circulantes de leptina no grupo DHP. Em segmentos isolados de aorta torácica (anéis de 2 mm de comprimento) as respostas relaxantes à acetilcolina (ACh), insulina, nitroprussiato de sódio (NPS), isoproterenol (ISO) e glucagon foram analisadas. O relaxamento à ACh e à insulina foi prejudicado nos anéis de aorta do grupo DH, o propranolol preveniu essas alterações, e a incubação com o inibidor não seletivo da NO sintase L-NAME aboliu esta diferença. A resposta relaxante ao NPS, ISO e ao glucagon foi similar entre os grupos. A produção de NO avaliada pela quantificação da fluorescência emitida pela sonda 4,5-diaminofluoresceína diacetato (DAF-2A) foi reduzida no grupo DH, o que foi prevenido no DHP. A fosforilação (p) da Ser473Akt e da Ser1177eNOS foi diminuída no grupo DH, enquanto a expressão de Ser307p-IRS-1 e Thr202/Tyr204p-ERK1/2 foi aumentada; o propranolol normalizou estes parâmetros no grupo DHP. A fosforilação da proteína inibidora do fator nuclear kB (NF-kB) (Ser32p-IkB-'alfa') foi aumentada no grupo DH, enquanto houve aumento da expressão total do IkB-'alfa' e da eNOS no grupo DHP. A expressão proteica da interleucina(IL)-6 foi elevada no grupo DH, e normalizada no DHP. Portanto, o tratamento com propranolol 1) apresentou efeito anti-hipertensivo, 2) aumentou a produção de NO e a resposta vasodilatadora dependente do endotélio, 3) melhorou a sensibilidade à insulina e sua sinalização vascular, e 4) atenuou a expressão de marcadores inflamatórios em camundongos com obesidade induzida por DH. Estes efeitos foram independentes de alterações no peso corporal, sugerindo um potencial terapêutico para o propranolol nas complicações vasculares associadas à obesidade

Abstract: In this study we hypothesized that blocking ß-adrenergic receptor (ß-AR) hyperactivation using the non-selective ß-AR antagonist propranolol would restore endothelial function in obesity by improving the nitric oxide (NO)-mediated endothelium-dependent vasodilation and by reducing expression of inflammatory markers. Male C57BL/6/JUnib mice (2 months old) fed a standard diet (C) or a high fat diet (HFD) for 8 weeks and were concomitantly treated with vehicle or propranolol (P) (10 mg/kg/day p.o.). The HFD increased body weight that was not modified by propranolol treatment. Heart rate was reduced in CP and HFP groups compared to groups C and HF. Systolic blood pressure increased in the last two weeks of the HFD feeding, but it was prevented in HFP group. There were no group differences in glycemia and in serum levels of total cholesterol, triglicerydes, adiponectin and glucagon. Leptinemia and insulinemia were increased in mice fed HFD compared to the C group. Propranolol treatment reduced insulinemia in HFP without affecting hiperleptinemia. Relaxation to acetylcholine (ACh) and insulin evaluated in aortic rings was impaired in mice fed HFD, whereas propranolol prevented these changes. Relaxation responses to sodium nitroprusside, isoproterenol and glucagon were not modified by either HFD or propranolol. The NO synthase (NOS) inhibitor L-NAME abolished the group differences in the vasodilatatory response to both ACh and insulin, suggesting a role for eNOS-derived NO in the vascular effects of propranolol in obese mice. In accordance NO production was reduced in the aorta of HF group, which was prevented in the HFP group. The Ser473Akt and Ser1177eNOS phosphorylation (p) was decreased in aorta of the HF group, while Ser307p-IRS-1 and Thr202/Tyr204p-ERK1/2's expression was increased; propranolol normalized these parameters in the HFP group. The phosphorylation of the nuclear factor-kB (NF-kB) inhibitory protein (Ser32p-IkB-'alpha') was increased in the HF group, while there was an increase in the total IkB-'alpha' and eNOS protein expression in aorta of the HFP group. The interleukin(IL)-6 expression was elevated in aorta of the HF group and propranolol prevented this increase. Therefore, the propranolol treatment 1) exhibited an anti-hypertensive effect, 2) increased NO bioavailability and the endothelium-dependent relaxation, 3) improved the vascular insulin relaxation and signaling and 4) attenuated the expression of inflammatory markers in the HFD-induced obese mice. These effects were independent of changes in body weight, suggesting a therapeutic potential for propranolol in the vascular complications associated with obesity
Subject: Obesidade
Disfunção endotelial
Resistência à insulina
Hiperinsulinemia
Antagonistas adrenérgicos beta
Editor: [s.n.]
Citation: SILVA, Nathalia Santos da. Análise molecular e funcional dos efeitos do antagonismo dos receptores beta-adrenérgicos nas alterações vasculares de camundongos obesos. 2016. 1 recurso online ( 88 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/330781>. Acesso em: 31 ago. 2018.
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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