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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Design, synthesis and biological evaluation of phosphatase inhibitors = Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores de fosfatases
Title Alternative: Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores de fosfatases
Author: Mandapati, Kishore Reddy, 1980-
Advisor: Miranda, Paulo Cesar Muniz de Lacerda, 1966-
Abstract: Resumo: Este trabalho investigou o planejamento, síntese e avaliação biológica de diferentes ligantes da proteína tirosina fosfatases (PTPs). Essas enzimas são sobre-expressas em muitos tipos de Câncer: proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) e fosfatase baixo peso molecular (LMW-PTP). PTP1B e LMW-PTP estão envolvidas em várias importantes vias de sinalização celular. Estas enzimas têm um sitio ativo conservado, o que sugere uma abordagem geral para investigar as interações moleculares em todos eles. Mesmo assim, é um desafio encontrar inibidores seletivos de PTP, devido às homologias estruturais em muitas enzimas nesta família. Baseado nas informações disponíveis na literatura de PTPs e estudos de docking, propusemos 10 séries de ligantes a serem avaliados neste estudo. Os estudos de modelação foram utilizados para planejar cinco diferentes séries de compostos, tais como, o ácidos (N-fenilamino)oxoacético (série 1), ácidos N-fenilo sulfúrico (série 2), ácidos isoxazole carboxílicos (série 3), ácidos tioacético (série 4) e ácidos N- (2- (1H-benzo [d] imidazol-2-iltio) acetamido) benzóicos (série 5). As cinco séries restantes de compostos foram planejadas utilizando uma abordagem de síntese orientada pela biologia (do inglês biology-orinted synthesis, BIOS) para os derivados de ácidos fosfónicos (série 6), ácidos sulfónicos (séries de 7), ácidos borónicos (série 8), ácidos carboxílicos (série 9) e ácidos cinâmico (série 10). No total, 97 compostos foram planejados e sintetizados. 61 compostos adicionais foram obtidos a partir de fornecedores comerciais. No total, 154 compostos foram avaliados contra PTP1B e LMW-PTP em uma concentração de 5 mM e 1 mM de inibidor. Além disso, os valores de IC50 foram calculados para os compostos mais ativos desta triagem. Estes compostos exibiram valores de IC50 de milimolar (mM) a micromolar (µ M). Os melhores compostos foram selecionados com base nos valores de IC50 (MKR-18a (IC50 = 70.2 µM), MK-35 (IC50 = 0.18 mM), MK-38 (IC50 = 2.33 µM), KSR-6ab (IC50 = 5.0 µM) e KSR-6f (IC50 = 89.5 µM)) e foram submetidos a ensaios de cocristalização contra PTP1B e LMW-PTP. Os dados cocristal foram coletados em Diamond Light Source-UK e difractómetro Bruker Kappa Apex II Duo. Depois de o refinamento de dados, as análises estruturais mostraram que os ligantes não apareceram nos mapas de densidade de elétrons. Além disso, 69 compostos foram selecionados de estudos de relação estrutura e atividade quantitativa (QSAR) contra PTP1B e sua análise do coeficiente de correlação (R2) = 0,89. Mas, as análises preliminares de estudos de relação estrutura e atividade (SAR) mostraram que os derivados de ácido (N-fenilamino)oxoacético são os melhores inibidores de PTP1B e LMW-PTP

Abstract: This work investigated the design, synthesis and biological evaluation of ligands to different protein tyrosine phosphatase (PTP) enzymes which are overexpressed in many cancer diseases: protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and low molecular weight phosphatase (LMW-PTP). PTP1B and LMW-PTP are involved in several important cell signaling pathways. These enzymes have a conserved active site, which suggests a general approach to investigate molecular interactions in all of them. Nevertheless, it is a challenging task to find selective PTP inhibitor, because of the structural homologies in many enzymes in this family. Based on available literature information of PTPs and docking studies, we proposed 10 new chemical series of ligands to be assessed in this study. Modeling studies were used to design five different series of compounds such as (N-phenylamino)oxoacetic acids (series 1), N-phenylsulfamic acids (series 2), isooxazole carboxylic acids (series 3), thioacetic acids (series 4) and N-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylthio)acetamido)benzoic acids (series 5). The remaining five series of compounds were designed using a Biology-Oriented Synthesis (BIOS) approach for the compounds of phosphonic acids (series 6), sulfonic acids (series 7), boronic acids (series 8), carboxylic acids (series 9) and cinnamic acids (series 10). In total, 97 compounds were designed and synthesized. Additional 61 compounds were obtained from commercial suppliers. In total, 154 compounds were assayed against PTP1B and LMW-PTP at a 5 mM and 1 mM inhibitor concentration. Further, IC50 values were calculated for the most active compounds in this trial setup. These compounds showed IC50 values in range millimolar (mM) to micromolar (µM) range. The best compounds were selected based on the IC50 values, five compounds (such as: MKR-18a (IC50 = 70.2 µM), MK-35 (IC50 = 0.18 mM), MK-38 (IC50 = 2.33 µM), KSR-6ab (IC50 = 5.0 µM) and KSR-6f (IC50 = 89.5 µM)) selected for cocrystallization against PTP1B and LMW-PTP. The cocrystal data was collected in Diamond Light Source ¿UK and diffractometer Bruker Kappa Apex II Duo. After refinement of data, structure analysis showed that ligand did not appear in the electron density maps. Furthermore, 69 compounds were selected for Quantitative Structure¿Activity Relationship (QSAR) studies against PTP1B and their analysis of Correlation coefficient (R2) = 0.89. But, preliminary analysis of Structure-Activity Relationship (SAR) studies showed that (N-phenylamino)oxoacetic acid derivatives are the best inhibitors for PTP1B and LMW-PTP
Subject: Inibidores de fosfatases
Descoberta de medicamentos baseada em fragmentos
Síntese orientada a biologia
QSAR
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Citation: MANDAPATI, Kishore Reddy. Design, synthesis and biological evaluation of phosphatase inhibitors = Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores de fosfatases. 2016. 1 recurso online (313 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/330583>. Acesso em: 31 ago. 2018.
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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