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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Mathematical modeling of host response to dengue virus and antibody dependent enhancement = Modelagem da resposta do hospedeiro ao vírus da dengue e reforço dependente de anticorpos
Title Alternative: Modelagem da resposta do hospedeiro ao vírus da dengue e reforço dependente de anticorpos
Author: Cerón Gómez, Miller Orlando, 1979-
Advisor: Yang, Hyun Mo, 1959-
Abstract: Resumo: Por muitos anos, os quatro sorotipos do vírus da dengue têm causado doença variando de assintomática à dengue grave e potencialmente fatal em milhões de pessoas por ano. A primeira infecção por dengue fornece uma proteção para a vida toda contra a reinfecção com o mesmo sorotipo, mas apenas proteção parcial contra outros sorotipos. Acredita-se que os anticorpos existentes contra um sorotipo pode aumentar a gravidade da doença, um fenômeno conhecido como \textit{Reforço dependente de anticorpo}. Nesta tese, nosso foco foi o tratamento matemático da interação entre o sistema imunológico e vírus da dengue. Primeiramente, desenvolvemos um modelo matemático da resposta imune adaptativa ao vírus da dengue na infecção primária, onde se considera que a ativação da resposta imune celular e humoral é mediada pela diferenciação de células auxiliadoras Th. Conclui-se que o vírus da dengue é eficazmente eliminado pela resposta imunológica celular, se ocorrer uma intensa proliferação de células citotóxicas. Caso contrário, em uma proliferação fraca, o vírus da dengue é removido por uma proliferação potente de células B ativadas ou/e a inibição da ativação de células auxiliadoras Th1. Além disso, as simulações com dados clínicos mostram que a atividade citotóxica é inibida no início da infecção, enquanto que as células B ativadas realizam a primeira resposta imunológica, o que pode ser uma estratégia do vírus da dengue para se propagar no corpo. Após a primeira etapa, formulamos um modelo matemático para explorar o reforço dependente de anticorpos na segunda infecção pelo vírus da dengue e determinamos um limiar para o parâmetro de proliferação das células B de memória. É possível ver que acima deste parâmetro, a elevada proliferação dos anticorpos não neutralizantes aumenta a possibilidade de formação do complexo anticorpo-antigêno, levando consequentemente, a uma maior probabilidade de opsonização por células imunitárias, enquanto que abaixo desse parâmetro ou as partículas virais são eliminadas ou atingem o nível mínimo. Finalmente, usamos um método direto de Lyapunov para estudar a estabilidade global de um modelo de dinâmica de vírus considerando uma resposta imune humoral e celular. Observamos que, se o número líquido de vírus é menor ou igual a um, o equilíbrio livre de vírus é globalmente e assintoticamente estável. A estabilidade global do equilíbrio com presença de vírus foi estabelecida se a taxa de entrada viral nas células de alvo for menor ou igual a um

Abstract: For many years, the four serotypes of dengue virus have caused asymptomatic to severe and potentially fatal dengue disease in millions of individuals each year. The first dengue infection provides a protection for life against reinfection with the same serotype, but only partial protection against other serotypes. It is believed that existing antibodies against one serotype may increase the severity of the disease, a phenomenon known as \textit{antibody dependent enhancement}. In this thesis, we focus on the mathematical treatment of the interaction between the immune system and dengue virus. First, we develop a mathematical model of the adaptive immune response to dengue virus in the primary infection, in which it is considered that the differentiation of the helper cell mediates the activation of the cellular and humoral immune response. We conclude that the dengue virus is effectively eliminated by the cellular immune response if there exists an intense proliferation of cytotoxic cells. By contrast, in a weak proliferation, the dengue virus is removed by a potent proliferation of activated B cells and/or the inhibition of the activation of Th1 helper cells. Further, the simulations with clinical data demonstrate that cytotoxic activity is inhibited at the beginning of infection, whereas the activated B cells perform the first immune response, which could be a dengue virus strategy for spreading throughout the body. Second, we formulate a mathematical model to explore the antibody-dependent enhancement of dengue disease. We found a threshold for the proliferation parameter of B memory cells. We can see that above this threshold, the high proliferation of non-neutralizing antibodies increases the possibility that antibody-antigen complex will form. Consequently, opsonization by immune cells would become more likely, whereas those below this threshold or the viral particles are either eliminated or reach the minimum level. Finally, we use a Lyapunov direct method to study the global stability of a model of virus dynamics while considering the humoral and cellular immune responses. We found that if the net number of viruses is less than or equal to one, the virus-free equilibrium is globally asymptotically stable. By contrast, the global stability of virus-presence equilibrium is established if the viral entrance rate in the target cells is less than or equal to one
Subject: Vírus da dengue
Reforço dependente de anticorpos
Imunidade adaptativa
Lyapunov, Funções de
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Citation: CERÓN GÓMEZ, Miller Orlando. Mathematical modeling of host response to dengue virus and antibody dependent enhancement = Modelagem da resposta do hospedeiro ao vírus da dengue e reforço dependente de anticorpos. 2016. 1 recurso online (93 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/330574>. Acesso em: 31 ago. 2018.
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IMECC - Tese e Dissertação

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