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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Avaliação da atividade antitumoral e anti-inflamatória da fração rica em alcaloides fenantroquinolizidínicos de Boehmeria caudata Sw.
Title Alternative: Evaluation of antitumor and anti-inflammatory activity of phenanthroquinolizidines alkaloids rich fraction of Boehmeria caudata Sw.
Author: Paiva, Paula Pereira de, 1984-
Advisor: Carvalho, João Ernesto, 1954-
Abstract: Resumo: Câncer é a segunda causa de morte no mundo, com um aumento progressivo no número de casos, deixando clara a necessidade de desenvolvimento de novos quimioterápicos mais eficientes e, sempre que possível, com menos efeitos colaterais. Os produtos naturais constituem uma rica fonte de novos quimioterápicos, principalmente pela possibilidade de ação sobre multialvos. Neste contexto, estudos preliminares de nosso grupo de pesquisa demonstraram que o extrato bruto etanólico (EBE) das folhas de Boehmeria caudata Sw. foi efetivo no teste de atividade antiproliferativa em cultura de células tumorais e não tumorais. Assim, o presente estudo teve por objetivo avaliar o potencial antitumoral e anti-inflamatóriodos da fração rica em alcaloides obtida de B. caudata através de experimentos in vitro e in vivo. Os resultados demonstraram que o potencial antiproliferativo de B. caudata pode ser atribuído a presença de alcaloides fenantroquinolizidínicos (FA). Dentre as linhagens avaliadas, uma das mais sensíveis foi a linhagem tumoral de pulmão (NCI-H460) com 0,17 µg mL-1 de inibição total de crescimento. Somado ao fato de que no Brasil, o câncer de pulmão é o segundo de maior incidência entre os homens e o quarto entre as mulheres, esta linhagem foi escolhida para as análises de mecanismo de ação. Assim, a FA promoveu parada no ciclo celular de NCI-H460, com aumento na subpopulação em fase G2/M, após 24 e 48 h de tratamento, promovendo também um leve aumento nas subpopulações de células com exposição de resíduos de fosfatidilserina sem perda de permeabilidade de membrana, após 24 h de tratamento e naquelas com exposição e perda de integridade de membrana, após 36 h de tratamento. Além disso, FA diminuiu a capacidade de recuperação e de replicação das células de NCI-H460, após a retirada do tratamento, reforçando o possível efeito de FA sobre o ciclo celular. Nos experimentos in vivo, tanto o EBE quanto a FA reduziram a progressão do tumor sólido de Ehrlich em camundongos Balb-c, com alguns sinais clínicos de toxicidade apenas após o tratamento com EBE. Além disso, FA também reduziu a inibição e/ou migração de neutrófilos nas patas de camundongos com tumor sólido de Ehrlich. As amostras EBE e FA também foram avaliadas em modelos de inflamação. Assim, o EBE apresentou efeito antiedematogênico no modelo de edema de pata induzido por carragenina apenas nas doses menor e intermediária enquanto o efeito anti-inflamatório de FA foi independente da dose. Já no modelo de edema de orelha induzido pelo óleo de cróton, tanto EBE quanto FA foram ativos independente da via de administração empregada (vias oral, intraperitoneal e tópica) sugerindo uma ação inibitória inespecífica sobre LOX/COX. Além disso, a FA inibiu a ativação ou migração de neutrófilos para o local inflamado. Por fim, esses resultados indicam que as partes aéreas de B. caudata são uma promissora fonte de alcaloides fenantroquinolizidínicos com potencial uso nas terapias anti-inflamatória e antitumoral; estudos futuros poderão aprofundar os conhecimentos a respeito dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos nas atividades farmacológicas evidenciadas neste estudo

Abstract: Cancer is the second leading cause of mortality worldwide, with progressive increase in the number of cases, highlighting the need of new chemotherapeutic with greater effectiveness and, whenever possible, with fewer side effects. Natural products have shown to be a rich source of new chemotherapeutic agents, mainly by action of multi-target activity. In this context, preliminary studies in our research group showed that the leaves¿ crude ethanol extract (EBE) of Boehmeria caudata Sw. was effective in vitro antiproliferative activity test against cultured human cancer cell lines and non-cancer cells lines. Thus, the present study aimed to evaluate the antitumor and anti-inflammatory potencial of alkaloids rich fration obtained of B. caudata with in vitro and in vivo experiments. The results showed that the potential antiproliferative activity of B. caudata could be attributed to phenanthroquinolizidines alkaloids (FA). Among the tested cell lines, one of the most sensitive was the lung tumor line (NCI-H460) with 0,17 µg mL-1 of total growth inhibiton; considering that in Brazil, lung cancer is the second most prevalent among men and the fourth among women, this cell line was chosen to studies the mechanism of action. Thus, FA promoted cell cycle arrest in NCI-H460 human lung cancer cells, with increase in the subpopulation at the G2/M, phase 24 and 48 hrs after treatment, promoting also an slight increase in cell subpopulations with exposure of phosphatidylserine residues without loss of permeability membrane, 24 h after treatment and those with exposure and loss of membrane integrity 36 hrs after treatment. Furthermore, FA decreases the ability NCI-H460 cells recuperation and replication, after the withdrawal of treatment, strengthening the possible FA effect on the cell cycle. In vivo experiments, with both EBE and FA reduced the progression of Ehrlich solid tumor in Balb/c mice, with some clinical signs of toxicity only after treatment with EBE. Furthermore, FA also reduced the inhibition and/or migration of neutrophil mouse paw when evaluated with Ehrlich solid tumor. EB and FA were also assessed in inflammation experimental models. Thus, EBE showed antiedematogenic effect on carrageenan-induced paw edema model only in the lowest and intermediate dose, whereas the anti-inflammatory effect of FA was independent of dose. In the croton oil-induced ear edema model, both EBE and FA were, effective, independent of the administration route (oral, intraperitoneal and topical) suggesting a nonspecific inhibitory action on LOX/COX. The accumulation of myeloperoxidase per milligram of tissue and the FA inhibition of the activation e/or migration of neutrophil to the inflamed site. Finally, these results indicate that the aerial parts of B. caudata are a promising source of phenanthroquinolizidines alkaloids with potential use in anti-inflammatory and anti-tumor therapies; further studies will provide knowledge of cellular and molecular mechanisms involved in the pharmacological activities evidenced in this study
Subject: Câncer
Edema
Plantas medicinais
Urticaceae
Farmacologia
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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