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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Desenvolvimento de um método padronizado para avaliação do biomarcador Ki-67 em pacientes com câncer de mama, sua validação clínica e avaliação do impacto econômico de sua adoção no SUS = Development and clinical validation of a standardized method to evaluate Ki-67 in breast cancer patients and evaluation of the economic impact of its adoption in Brazil's public health system (SUS)
Title Alternative: Development and clinical validation of a standardized method to evaluate Ki-67 in breast cancer patients and evaluation of the economic impact of its adoption in Brazil's public health system (SUS)
Author: Gonçalves, Rodrigo, 1982-
Advisor: Sarian, Luís Otávio Zanatta, 1974-
Abstract: Resumo: Introdução: O câncer de mama é uma doença heterogênea, dividida em subtipos moleculares, com tratamentos e prognósticos distintos. Na indisponibilidade de testes moleculares, a identificação desses subtipos pode ser feita baseada na imunohistoquímica dos receptores de estrogênio (RE) e progesterona (RP), HER-2 e Ki-67. O Ki-67 é utilizado para diferenciar entre subtipo Luminal A e B, e também como um instrumento de avaliação de resposta à tratamento endócrino no tratamento neoadjuvante. Seu uso, entretanto, sofre duras críticas devido à falta da padronização de sua metodologia. Objetivos: Desenvolver uma padronização para a avaliação do Ki-67 em pacientes com câncer de mama e avaliar o impacto econômico de seu uso como ferramenta de escolha de diferentes tratamentos. Metodologia: Desenvolvemos um método de avaliação de Ki-67 assistido por computador focado em reproduzir os pontos de corte (PC) 2.7%, necessário para o cálculo do índice prognóstico de tratamento endócrino neoadjuvante (PEPI), e 10%, necessário para identificação precoce de não-respondedores também foi avaliado. A métrica primária avaliada foi a concordância de desfechos clínicos entre dois patologistas. Tal método de avaliação foi empregado na análise do estudo ACOSOG Z1031A que recrutou pacientes com câncer de mama RE+, HER-2 negativo, localmente avançado para tratamento endócrino neoadjuvante. Utilizamos o modelo de Cox para avaliar se a sobrevida livre de doença foi diferente em pacientes com PEPI=0 (T1 ou T2, N0, Ki67 > 2.7%, RE Allred > 2) versus PEPI > 0. Finalmente desenvolvemos um modelo matemático para estimar os desfechos econômicos de diferentes estratégias de tratamento das pacientes com câncer de mama, RE+, HER2-, localmente avançado, baseadas na avaliação do Ki-67. Resultados: O método de avaliação do Ki-67 foi empregado em casos T1/2 N0 dos estudos POL e P024. A concordância percentual positiva para o PC 2,7% foi 87.5% (IC95% 61.7- 98.5%); concordância percentual negativa 88.9% (IC95%: 65.3-98.6%). A avaliação de Ki-67 dos dois patologistas gerou curvas de sobrevida livre de doença semelhantes (Log Rank P=0.044 e P=0.055). Os dados para o PC 10% no estudo POL foram concordância percentual positiva 100%; concordância percentual negativa 93.55% (IC95%: 78.58-99.21%). As curvas de sobrevida foram concordantes (Log rank P=0.0001 e P=0.01). No estudo ACOSOG Z1031, nosso método foi capaz de identificar um grupo de pacientes com extremo baixo risco de recorrência após 5.5 anos de seguimento (HR [PEPI = 0 vs PEPI > 0], 0.27; IC95% 0.092 a 0.764). Nosso modelo mostra que, considerando as premissas adotadas, podem ser poupados R$32009,36 por paciente se utilizarmos a estratégia de tratamento endócrino neoadjuvante ao invés da estratégia padrão de tratamento. Conclusão: O método de avaliação do biomarcador Ki-67 desenvolvido é eficiente e reprodutível. O score PEPI, baseado no valor de Ki-67 utilizando a metodologia desenvolvida, é capaz de identificar um grupo de mínimo risco de recidiva que pode ser manejado sem o uso de quimioterapia adjuvante. O uso do Ki-67 no SUS como método de individualização de tratamento em pacientes com câncer de mama RE+, HER-2 negativo, localmente avançado pode resultar em economia importante de recursos

Abstract: Introduction: Breast cancer is a heterogeneous disease divided in molecular subtypes, each with different treatment options and different outcomes. In the absence of gene expression tests, immunohistochemistry of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), HER-2 and Ki-67 should be used to determine molecular subtypes. Ki-67 should be used to differentiate Luminal A from Luminal B, and also as a predictive biomarker of neoadjuvant endocrine treatment response. Its use is still criticized due to lack of methodology standardization. Objetives: To develop a standard evaluation method to the biomarker Ki-67 in breast cancer patients and assess the economical impact of tailored treatment based on Ki-67 evaluation. Methodology: Computer-assisted Ki-67 assay assessment focused on reproducing a 2.7% Ki-67 cut-point (CP) required for calculating the Preoperative Endocrine Prognostic Index (PEPI). A CP of 10% for poor responder identification within the first month of neoadjuvant endocrine treatment was also evaluated. Clinical outcome concordance for two independent Ki-67 scores was the primary performance metric. The computer-assisted method was run in the ACOSOG Z1031A trial that enrolled postmenopausal women with locally advanced ER-positive (Allred score, 6 to 8), HER-2 negative, breast cancer for neoadjuvant endocrine treatment. Stratified Cox modeling was used to assess whether time to recurrence differed by PEPI = 0 score (T1 or T2, N0, Ki67 > 2.7%, ER Allred > 2) versus PEPI > 0 disease. Finally we developed a mathematical model to estimate the economic outcomes of different treatment strategies, in women with ER+, HER2 negative, stage 2 or 3 breast cancer based in Ki-67 evaluation. Results: The final Ki-67 scoring approach was run on T1/2 N0 cases from the P024 and POL trials. The percent positive agreement for the 2.7% CP was 87.5% (95% CI 61.7- 98.5%); percent negative agreement 88.9% (95% CI: 65.3-98.6%). Minor discordance did not affect the ability to predict similar relapse-free outcomes (Log Rank P=0.044 and P=0.055). The data for the 10% early triage CP in the POL trial was percentage positive agreement 100%; percent negative agreement 93.55% (95% CI: 78.58-99.21%). The independent survival predictions were concordant (Log rank P=0.0001 and P=0.01). In the ACOSOG Z1031 trial, after 5.5 years of median follow-up, our method was able to identify a group of very low risk of relapse (recurrence hazard ratio [PEPI = 0 v PEPI > 0], 0.27; 95% CI, 0.092 to 0.764). Our model shows that, given the stated assumptions, the incremental cost savings were R$32009.36 per patient for the neoadjuvant endocrine treatment strategy compared to the standard of care strategy. Conclusion: Our computer-assisted Ki-67 assay is efficient and reproducible. Using the proposed Ki-67 methodology, PEPI score can identify patients with very low risk of relapse that can be managed without adjuvant chemotherapy. The implementation of this tailored treatment for locally advanced ER+ HER2- breast cancer based on Ki-67 evaluation can lead to important resources savings
Subject: Neoplasias da mama
Marcadores biológicos
Custos e análise de custo
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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