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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Adenosina quinase regula a metilação do DNA de genes envolvidos no neurodesenvolvimento
Title Alternative: Adenosine Kinase regulates DNA methylation of genes involved in neurodevelopment
Author: Sousa, Irene Layane, 1991-
Advisor: Franchini, Kleber Gomes, 1961-
Abstract: Resumo: A adenosina quinase (ADK) regula o nível de adenosina intracelular (ADO) por catalisar a transferência de um grupo fosfato de ATP para ADO. O fluxo de ADO através de ADK influencia a remoção de S-adenosilhomocisteína, o principal regulador negativo de metiltransferases e, consequentemente, o ciclo de transmmetilação. Aqui, usando mapas alta resolução do metiloma, mostramos que ou a regulação positiva de ADK ou a sua inibição farmacológica promove alterações globais na metilação de sítios CpG do DNA em células HEK293. A superexpressão de ADK, que é acompanhada por uma redução acentuada nos níveis basais de ADO, está associada à hipometilação global, enquanto a inibição farmacológica de ADK, que é acompanhada por aumento dos níveis basais de adenosina, foi associada à hipermetilação geral de ilhas CpG do DNA. O resultado da análise de todos os sítios diferencialmente metilados do DNA contra a base de dados Metacore revelaram um enriquecimento de alterações no padrão de metilação do DNA em sítios CpGs relacionados a genes pertencentes a vias que são moduladas durante o desenvolvimento do sistema nervoso central. Uma dessas vias, a via Wnt foi testada e demonstrou ser upregulated durante superexpressão de ADK. Essas observações estabelecem a ligação entre ADK, estado de metilação do DNA e neurodesenvolvimento; fornecendo um mecanismo inovador que poderia explicar as anormalidades extensas do neurodesenvolvimento, observadas em pacientes com alterações congênitas na função ADK

Abstract: Adenosine Kinase (ADK) regulates the level of intracellular adenosine (ADO) by catalysing the transfer of a phosphoryl group from ATP to ADO. The metabolic clearance of ADO to ADK influences the transmethylation pathway, including the methylation reactions of DNA. Accumulation of adenosine favors the formation of S-adenosylhomocysteine (SAH), which is a potent inhibitor of methyltransferases and consequently of the blockade of transmethylation cycle. Here, we have analyzed DNA methylation patterns in Hek293 cells. ADK overexpression, which is accompanied by a marked reduction in the basal levels of ADO, is associated with overall hypomethylation. While pharmacological inhibition of ADK, which is accompanied by an increase in adenosine basal levels, was associated with overall hypermethylation of DNA CpG sites. The differentially methylated DNA sites were analyzed in the Metacore database and revealed an enrichment of genes belonging to pathways that are modulated during neurodevelopment. We highlight the WNT / ?catenin signaling pathway known as a critical component in the development of the central nervous system. This pathway was tested and demonstrated to be upregulated during overexpression of ADK. These critical observations establish a link between ADK, DNA methylation status and neurological development; providing a novel mechanism that could explain the extensive neurodevelopmental abnormalities seen in patients with congenital alterations in ADK function
Subject: Adenosina quinase
Metilação de DNA
Sistema nervoso central - Crescimento e desenvolvimento
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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