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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Efeitos dos níveis de MMP-2 e TIMP-2 e dos polimorfismos da MMP-2-1575 G/A; -1306 C/T e -735 C/T na hipertensão resistente = Effects of MMP-2 and TIMP-2 levels and -1575 G/A; -1306 C/T and -735 C/T MMP-2 polymorphisms in resistant hypertension
Title Alternative: Effects of MMP-2 and TIMP-2 levels and -1575 G/A; -1306 C/T and -735 C/T MMP-2 polymorphisms in resistant hypertension
Author: Sabbatini, Andrea Rodrigues, 1986-
Advisor: Moreno Junior, Heitor, 1958-
Abstract: Resumo: Introdução: A falta de controle da pressão arterial (PA) (? 140/90 mmHg) - mesmo com o uso de três ou mais anti-hipertensivos de diferentes classes - define o grupo de hipertensos resistentes (HAR), um grupo com alto risco cardiovascular (CV) e alta incidência de lesões de órgãos-alvo (LOA). Estudos sugerem o envolvimento da metaloproteinase 2 (MMP-2) na hipertensão e no remodelamento CV associado a LOA. A hipertensão é uma condição multifatorial na qual fatores genéticos podem ter uma grande contribuição para o desenvolvimento da doença. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) da MMP-2 foram associados a alterações cardiovasculares, contudo poucos estudos avaliaram o impacto dos polimorfismos da MMP-2 em condições clínicas e sua influência na HAR. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis de MMP-2 e de seu inibidor TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) nos grupos de pacientes hipertensos leve-moderados (LM) e pacientes hipertensos resistentes (HAR), assim como analisar a associação das MMP-2 e TIMP-2 com lesões de órgão alvo como rigidez arterial e hipertrofia cardíaca. Também avaliamos a frequência dos SNPs da MMP-2 (-1575G/A, rs243866; -1306C/T, rs243865; e -735C/T, rs2285053) nesses grupos e analisamos a associação destes três polimorfismos no grupo com HAR. Por fim, identificamos quais polimorfismos da MMP-2 podem estar relacionados à rigidez arterial e à hipertrofia cardíaca na população com HAR. Métodos: Cento e dezenove pacientes HAR e cento e trinta e seis hipertensos LM foram incluídos e submetidos a análises clínicas e laboratoriais. Os genótipos foram determinados por meio do teste de discriminação alélica utilizando técnica de real time polymerase chain reaction (RT-PCR). Características clínicas e laboratoriais foram comparadas de acordo com os genótipos / haplótipos dos SNPs (rs243865, rs243866 e rs2285053). As lesões de ógão-alvo cardíaca e vascular foram categorizadas respectivamente pelo Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE) (mulheres>95g/m2 e os homens>115g/m2) e rigidez arterial (VOP>10m/s). Resultados: Não foram observadas diferenças estatísticas nos níveis de MMP-2 entre os grupos NT, LM e HAR. Por outro lado, níveis aumentados de TIMP-2 foram detectados no grupo HAR quando comparados com os grupos LM e NT (90,0 (76,1-107,3) vs. 70,1 (57,7-88,3) vs. 54,7 (40,9-58,1) ng/ml, p <0,01) , respectivamente. Além disso, a razão MMP-2 /TIMP-2 mostrou-se diminuída no grupo de HAR comparada com LM e NT (2,7 (1,9-3,4) vs. 3,3 (2,6-4,2) vs. 4,9 (4,5-5,3), p <0,01) , respectivamente. Não foram encontradas associações entre rigidez arterial e hipertrofia cardíaca com os níveis de MMP-2 e TIMP-2, nem com a razão MMP-2 / TIMP-2 em ambos os grupos. Por fim, a análise de regressão logística multivariada demonstrou que os níveis de TIMP-2 e a razão MMP-2/TIMP-2 foram independentemente associados com resistência ao tratamento anti-hipertensivo. Em relação aos polimorfismos estudados, não houve diferença entre as frequências alélicas e genotípicas em ambos os grupos, no entanto as frequências haplotípicas dos polimorfismos -1575G/A, rs243866; -1306C/T, rs243865; e -735C/T, rs2285053 respectivamente, foram diferentes entre os grupos (GCC vs GCT vs ATC, p = 0,003). Além disso, não encontramos associação dos SNPs estudados individualmente com hipertrofia cardíaca e rigidez arterial. Por fim, em análise de regressão logística o haplótipo CCG, o genótipo CC e alelo C (ambos referentes ao polimorfismo rs2285053; - 735C/T) foram associados à presença de HAR após ajuste para idade, sexo, raça, IMC, HVE, níveis de aldosterona e presença de diabetes. Por outro lado, o haplótipo GCT foi associado à um risco reduzido para a presença de HAR. Conclusão: Os achados sugerem que TIMP-2 está associada ao fenótipo de HAR e pode ser explorada como um possível biomarcador em HAR. Além disso, nossos achados sugerem que o polimorfismo rs2285053 (-735C/T) no gene da MMP-2 está associado a resistência a terapia antihipertensiva e pode representar um risco adicional para a presença de HAR

Abstract: Introduction: The lack of blood pressure control (BP) (? 140/90 mmHg) - even with the use of three or more antihypertensive drugs of different classes - define the group of resistant hypertension (RH), a group of high cardiovascular (CV) risk and high incidence of target organ damage (TOD). Studies suggest the involvement of metalloproteinase 2 (MMP-2) in hypertension and in CV remodeling associated with TOD. Hypertension is a multifactorial condition in which genetic factors may have a great contribution to the development of the disease. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of MMP-2 were associated with cardiovascular changes, but few studies have assessed the impact of MMP-2 polymorphisms in clinical conditions and their influence in RH. Objective: The objective of this study was to compare MMP-2 and TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) levels in mild-moderate hypertensive (HT) patients and RH patients, as well as the association of MMP 2 and TIMP-2 with TOD such as arterial stiffness and cardiac hypertrophy. We also evaluated the frequency of MMP-2 SNPs (-1575G / A; -1306C / T, and -735C / T) in these groups and we analyzed the association of these three polymorphisms in the RH group. Finally, we identified which polymorphisms of MMP-2 may be related to arterial stiffness and cardiac hypertrophy in the RH population. Methods: One hundred and nineteen RH patients and one hundred thirty six HT patients were included and underwent clinical and laboratory analysis. Genotypes were evaluated by allelic discrimination assay using the technique of real time polymerase chain reaction (RT-PCR). Clinical and laboratory characteristics were compared according to the genotypes / haplotypes of SNPs (rs243865, rs243866 and rs2285053). Target organ damage was categorized by the Left Ventricular Mass Index (LVMI) (women> 95 g / m2 and men> 115g / m2) and arterial stiffness (PWV> 10 m/s). Results: MMP-2 levels showed no differences among NT, HT and RH groups, while TIMP-2 levels were higher in RH compared to HT and NT (90.0 (76.1-107.3) vs. 70.1 (57.7-88.3) vs.54.7 (40.9-58.1) ng/mL, p<0.01), respectively. MMP-2/TIMP-2 ratio was reduced in RH group compared to HT and NT subjects (2.7 (1.9-3.4) vs.3.3 (2.6-4.2) vs.4.9 (4.5-5.3), p<0.01), respectively. No associations were found between MMP-2 levels, TIMP-2 and MMP-2/TIMP-2 ratio with cardiac hypertrophy and arterial stiffness in both groups. Finally, in a regression analysis reduced MMP-2/TIMP-2 ratio and increased TIMP-2 levels were independently associated with RH. Regarding the studied polymorphisms, there was no difference between the allelic and genotypic frequencies in both groups, however the haplotype frequencies of polymorphisms -1575G / A, rs243866; -1306C / T, rs243865, and -735C / T, rs2285053 respectively, were different between groups (GCC vs GCT vs ATC, p = 0.003). In addition, no association between the studied SNPs and TOD was found. Finally, regression analysis demonstrated that GCC haplotype, the CC genotype and C allele (both for the polymorphism rs2285053, - 735C / T) were associated with the presence of RH. Furthermore, GCT haplotype was associated with reduced risk for the presence of RH. Conclusion: The findings suggest that TIMP-2 is associated with the phenotype of resistant hypertension and can be explored as a possible biomarker in RH. Furthermore, our findings suggest that the MMP-2 polymorphism rs2285053 (-735C/T) is associated with the resistance of antihypertensive treatment and may represent an additional risk for the presence of HAR
Subject: Hipertensão
Metaloproteinase 2 da matriz
Órgãos-alvo
Editor: [s.n.]
Citation: SABBATINI, Andrea Rodrigues. Efeitos dos níveis de MMP-2 e TIMP-2 e dos polimorfismos da MMP-2-1575 G/A; -1306 C/T e -735 C/T na hipertensão resistente = Effects of MMP-2 and TIMP-2 levels and -1575 G/A; -1306 C/T and -735 C/T MMP-2 polymorphisms in resistant hypertension. 2016. 1 recurso online (81 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/325457>. Acesso em: 31 ago. 2018.
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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