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Type: TESE DIGITAL
Title: Caracterização do papel das diferentes isoformas de S6K em um modelo de câncer de próstata = Characterization of different S6K isoforms in a model of prostate cancer
Title Alternative: Characterization of different S6K isoforms in a model of prostate cancer
Author: Amaral, Camila Libardi do, 1991-
Advisor: Simabuco, Fernando Moreira, 1982-
Abstract: Resumo: As proteínas S6 quinases (S6Ks) estão entre os principais efetores mTOR (mammalian Target of Rapamycin) e atuam como reguladores chave da síntese proteica e do crescimento celular. As S6Ks estão superexpressas em vários tumores humanos e se correlacionam a um pior prognóstico no câncer de próstata. Devido à atual urgência em identificar fatores envolvidos com a progressão do câncer de próstata, foram investigadas possíveis funções distintas desempenhadas por três isoformas de S6K - p70-S6K1, p85-S6K1 e p54-S6K2 - no câncer de próstata, bem como seu potencial terapêutico individual. O knockdown e a superexpressão de S6Ks foram induzidos na linhagem celular de câncer de próstata metastático PC3-luc e seus efeitos sobre a viabilidade celular, migração e resistência ao quimioterápico docetaxel foram avaliados. O potencial oncogênico das S6Ks também foi investigado in vivo pela avaliação do crescimento tumoral de camundongos Nude injetados com células PC3-luc contendo o knockdown e a superexpressão de S6Ks. Ademais, a eficácia de um novo inibidor sintético de p70-S6K1, PF-4708671, foi testada in vitro. A superexpressão de S6Ks aumentou a viabilidade, a migração e a resistência ao docetaxel em células PC3-luc e a formação de tumor em camundongos Nude. Apenas o knockdown de S6K2 promoveu um aumento da sensibilidade de células PC3-luc ao docetaxel. O tratamento com PF-4708671 foi eficaz na redução da proliferação e da migração de células PC3, mas não exerceu efeito sobre a linhagem de câncer de próstata metastático DU145. Estes resultados demonstram que S6K1 e S6K2 desempenham um papel importante na progressão do câncer de próstata e provêm evidências de que o inibidor de p70-S6K1, PF-4708671, pode ter um potencial terapêutico no tratamento do câncer de próstata metastático

Abstract: The S6 kinase (S6K) proteins are one of the main downstream effectors of the mammalian Target of Rapamycin (mTOR) and acts as key regulators of protein synthesis and cell growth. S6K is overexpressed in a variety of human tumors and is correlated to poor prognosis in prostate cancer. Due to a current urgency in identifying factors involved in prostate cancer progression, the possible different cellular functions of three S6K isoforms -p70-S6K1, p85-S6K1 and p54-S6K2 - were investigated, as well as their individual potential as therapeutic targets. S6K knockdown and overexpression were performed in PC3-luc metastatic prostate cancer cell line and their effect on cell viability, migration and resistance to docetaxel treatment were investigated. The oncogenic potential of S6K was also investigated in vivo, by measuring tumor growth in Nude mice injected with PC3-cells harboring S6K knockdown and overexpression. Moreover, the efficacy of a new available p70-S6K1 inhibitor, PF-4708671, was assessed in vitro. S6K overexpression enhanced viability, migration and resistance to docetaxel of PC3-luc cells and tumor formation in Nude mice. Only S6K2 knockdown showed to be able to raise PC3-luc cells sensitiveness to docetaxel. S6K1 inhibitor PF-4708671 was effective on reducing proliferation and migration of PC3 cells, but had no effect on DU145 metastatic prostate cancer cell line. These findings demonstrate that S6K1 and S6K2 play an important role in prostate cancer progression and provide evidence that p70-S6K1 inhibitor PF-4708671 could be a potential adjuvant in metastatic prostate cancer treatment
Subject: Próstata - Câncer
Serina-treonina quinases TOR
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCA - Dissertação e Tese

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