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Type: TESE DIGITAL
Title: Associação do imunomodulador P-MAPA e quimioterapia com gemcitabina no tratamento do câncer de pâncreas quimicamente induzido em ratos : perspectiva terapêutica baseada na ativação do sistema imune
Title Alternative: Association of imunomodulator P-MAPA and chemotherapy with gemcitabine in rats chemically induced to pancreatic cancer : therapeutic perspective based on immune system activation
Author: Santos, Mariana Martinis dos, 1988-
Advisor: Fávaro, Wagner José, 1980-
Abstract: Resumo: Introdução: O câncer de pâncreas constitui um dos tumores malignos mais agressivos, sendo responsável por aproximadamente 5% das mortes por câncer em todo o mundo. Existem evidências de que as principais vias de sinalização oncogênicas conseguem adaptar-se ao metabolismo do tumor, contribuindo para o crescimento e desenvolvimento tumoral. Desta forma, as alterações no metabolismo energético celular devem ser consideradas, então, como uma característica fundamental do câncer. O estudo da interação das diferentes modalidades terapêuticas com a modulação do sistema imune através das vias de sinalização dos receptores toll-like (TLRs) é muito importante para o desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer. Assim, compostos que são capazes de agir como agonistas dos TLRs podem representar candidatos promissores a serem desenvolvidos como medicamentos contra o câncer. Diante desse cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o pancreático. Assim, os objetivos deste estudo foram caracterizar a histopatologia do câncer de pâncreas induzido quimicamente em ratos e comparar os efeitos imunológicos e histopatológicos da imunoterapia com P-MAPA associada à quimioterapia com Gemcitabina no tratamento do câncer de pâncreas, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias envolvendo as vias de sinalização dos TLRs. Materiais e Métodos: Foram utilizados 50 ratos machos da linhagem Fischer 344. Para a indução do câncer de pâncreas foram implantados 200 µg de cristais de 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) na cabeça do pâncreas de 40 ratos e os outros 10 animais que não receberam DMBA foram considerados como Grupo Controle. Após 120 dias de indução, todos os animais foram subdivididos em 5 grupos (10 animais por grupo): Grupo Controle, Grupo DMBA, Grupo DMBA+P-MAPA, Grupo DMBA+Gemcitabina e Grupo DMBA+P-MAPA+Gemcitabina. Resultados: A partir de análises histopatológicas, o modelo de indução de câncer pancreático se mostrou eficaz (100% de animais com tumores) e a associação do imunomodulador P-MAPA com o quimioterápico Gemcitabina demonstrou uma potencial evolução no tratamento do câncer de pâncreas, sendo observado 80% de não-progressão tumoral. Além disso, a partir das análises de Western Blotting foi possivel verificar que o tratamento associado conseguiu aumentar os níveis proteicos de TLR4, levando a um aumento na via de sinalização de interferon, demonstrando que esta via está associada aos efeitos antitumorais através da supressão da proliferação celular anormal. Além disso, o adaptador MyD88 foi essencial na indução da via para produção de interferon, sendo que sua ativação foi dependente do imunomodulador P-MAPA. Também, a imunoterapia com P-MAPA isolada ou combinada com Gemcitabina aumentou os níveis apoptóticos e alterou o metabolismo energético celular, favorecendo o predomínio da fosforilação oxidativa (OXPHOS), a qual pode estar relacionada com melhor prognóstico dos animais com câncer de pâncreas. Os resultados obtidos poderão contribuir para o desenvolvimento de uma nova modalidade terapêutica para o câncer de pâncreas baseada na associação entre o imunomodulador P-MAPA e o quimioterápico Gemcitabina

Abstract: Introduction: The pancreatic cancer (PC) is one of the most aggressive tumors, being responsible for 5% of deaths caused by cancer worldwide. There are evidences that the main oncogenic signaling pathways can adapt to the tumor metabolism, supporting its growth and development, and therefore changes in cellular energetic metabolism are considered a key aspect of cancer. The study of the interactions between different therapeutic modalities and the immune system, specially through Toll Like receptors (TLRs) signaling, can bring to light valuable insights for the development of new cancer treatments and, in this sense, the use of compounds that act as TLRs agonists represent a promising approach. In this context, P-MAPA (Protein aggregate magnesium-ammonium phospholinoleate-palmitoleate anhydride) has emerged as a potential candidate for the treatment of several types of tumors, including PC, for it presents high versatility and minimum cytotoxicity shown by in vivo and in vitro studies in the literature. The aim of this study was to characterize the histopathology of chemically induced PC in rats and to evaluate the immunological and histopathological effects in PC treatment of the association of P-MAPA with the standard chemotherapeutic Gemcitabine, compared to the respective non-combined therapies. Moreover, this study aimed to investigate the mechanisms of action of P-MAPA (isolated and associated to Gemcitabine) based on the activation of TLR-4 signaling pathways and Myd88 in regulating apoptosis in an animal model of PC as well as to compare these mechanisms with those from Gemcitabine treatment. Methods: PC was induced in 40 rats (Fischer 344) using 200 µg of 7,12-Dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) in the pancreas head. Other 10 rats (not induced) composed the Control Group. After 120 days of induction, all animals were subdivided into five groups (10 animals per group): Control Group, DMBA Group, P-MAPA Group, Gemcitabine Group and P-MAPA+Gemcitabine Group. Results: Histopathological analysis demonstrated that the model of chemical induction of PC used in this study was effective, leading to pancreatic tumors in 100% of the animals. The combined treatment with P-MAPA and Gemcitabine was more effective than non-combined therapies and showed a decrease in the progression of neoplastic lesions and histopathological recovery in 80% of the animals. P-MAPA immunotherapy alone showed histopathological recovery in 40% of the animals, while animals treated with Gemcitabine showed 100% of malignant lesions. Both P-MAPA and P-MAPA+Gemcitabine treatments increased TLR4 protein levels, increasing the signaling pathway of interferons, which led to important antitumor effects by suppressing abnormal cell proliferation. Moreover, MyD88 played an essential role in the induction of the interferon pathway, which activation was P-MAPA-dependent. Both isolated and combined P-MAPA therapies increased the apoptotic levels and changed the cellular energetic metabolism, favouring oxidative phosphorylation (OXPHOS) prevalence, which can be connected to the better prognostic of animals with PC. In conclusion, the combination of P-MAPA immunotherapy with Gemcitabine in the PC animal model was effective and may be considered as a valuable option for the treatment of this tumor
Subject: Neoplasias pancreáticas
Imunoterapia
Gemcitabina
Receptores Toll-like
Apoptose
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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