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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Avaliação dos mecanismos neuroquímicos envolvidos no efeito antinociceptivo da 15d-PGJ2 e de uma formulação tópica associada a microagulhas para controle da dor e inflamação na articulação temporomandibular de ratos = Evaluation of the neurochemical mechanisms involved in the antinociceptive of 15d-PGJ2 and a topical formulation associated with microneedles for pain and inflammation control on rats temporomandibular joint
Title Alternative: Evaluation of the neurochemical mechanisms involved in the antinociceptive of 15d-PGJ2 and a topical formulation associated with microneedles for pain and inflammation control on rats temporomandibular joint
Author: Macedo, Cristina Gomes de, 1964-
Advisor: Clemente-Napimoga, Juliana Trindade, 1978-
Abstract: Resumo: A 15-deoxy?-PGJ2 (15d-PGJ2), um dos derivados do metabolismo da prostaglandina D2, quando aplicada na Articulação Temporomandibular (ATM) de ratos Wistar resulta em um potente efeito anti-inflamatório e analgésico, mediado pela ativação dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma do tipo gamma (PPAR?) com a co-participação dos receptores ?- e ?- opióides e ativação da via intracelular L-Arg/NO/GMPc/K+ATP. No entanto, o mecanismo pelo qual ocorre a interação entre estes receptores e o processo antinociceptivo ainda permanece desconhecido. O primeiro estudo apresentado nesta tese teve como objetivo elucidar os mecanismos neuroquímicos envolvidos no efeito antinociceptivo da 15d-PGJ2 na ATM de ratos. Para este estudo foram utilizados Ratos Wistar machos, 6 a 8 semanas, n = 4-6/grupo) e todos os experimentos foram aprovados pela Comissão de Ética no Uso de Animais da UNICAMP (#2532-1). Os resultados demonstraram que o pré-tratamento com o antagonista do receptor PPAR? (GW9662; 3 ng/ATM) bloqueou o efeito antinociceptivo da 15d-PGJ2 (100 ng/ATM) na dor induzida pela injeção intra-articular de formalina 1,5%; mas não afetou o efeito antinociceptivo induzido pelos agonistas dos receptores ?-opióide (U50,488; 30 µg/ATM) e ?-opióide (E6264; 10 µg/ATM). Foi avaliado se a ativação da via intracelular L-Arginina/NO/cGMP/K+ATP pela 15d-PGJ2 seria mediada pela via PI3K?/AKT. No entanto, o tratamento prévio com o inibidor da PI3K? (AS605240; 30 ?g/ATM) ou antagonista seletivo da AKT (AKT inibidor IV; 10 ?g/ATM) não afetou a antinocicepção induzida pela 15d-PGJ2 na ATM. As análises de Western blot do gânglio trigeminal demonstraram que a 15d-PGJ2 aumentou significativamente a expressão de GRK3 e ?-arrestina. Além disso, pelo método ELISA foi possível demonstrar que a injeção de 15d-PGJ2 aumentou significativamente a liberação de peptídeos opióides endógenos dinorfina e ?-endorfina no tecido periarticular de animais pré-tratados com o recrutador de macrófagos tioglicolato 1%. Em suma, o presente estudo sugere que o efeito antinociceptivo periférico da 15d-PGJ2 é mediado pelo PPAR? expressos nas células inflamatórias dos tecidos da ATM. Uma vez ativado pela 15d-PGJ2, o PPAR? induz a liberação de ?-endorfina e dinorfina, que ativam receptores ? e ? opióides em neurônios sensoriais primários para induzir o efeito antinociceptivo. O segundo estudo teve como objetivo avaliar se o efeito antinociceptivo do creme com 15d-PGJ2 aplicado topicamente pode ser potencializado com a aplicação prévia das microagulhas em um modelo na ATM de ratos. Os resultados demonstraram que só a aplicação tópica do creme com 15d-PGJ2 não induz qualquer efeito antinociceptivo significativo em comparação com a injeção intra-articular de 15d-PGJ2. Na sequência, os animais receberam a aplicação de microagulhas na pele da região da ATM, viabilizando o rompimento do estrato córneo da pele para aplicação do creme com 15d-PGJ2. Este tratamento resultou em um efeito antinociceptivo e anti-inflamatório significativo na dor induzida pela formalina 1,5 % na ATM de ratos. Este estudo propõe uma nova estratégia terapêutica para o controle de dor inflamatória na ATM que é menos invasiva e de ação periférica

Abstract: The 15-deoxy ?-PGJ2 (15d-PGJ2), one of the derivatives of prostaglandin D2 metabolism, when applied in the Temporomandibular joint (TMJ) of Wistar rats results in a potent anti-inflammatory and analgesic effect, mediated by activation of peroxisome proliferators-activated receptor gamma (PPAR?) with the co-participation of ?-and ?-opioid receptor and activation of intracellular pathway L-Arg/in/GMPc/K+ATP. However, the mechanism by which interaction occurs between these receptors and the evaluate process still remains unknown. The first study presented in this thesis aimed to elucidate the neurochemical mechanisms involved in the antinociceptive effect of 15d-PGJ2 on TMJ. For this study we used male Wistar rats (6 to 8 weeks old, n = 4-6/group), all experiments were approved by Committee on Animal Research of the University of Campinas (# 2532-1). The results showed that pretreatment with the PPAR? receptor antagonist (GW9662; 3 ng/TMJ) blocked the antinociceptive effect of 15d-PGJ2 (100 ng/TMJ) on pain induced by intra-articular injection of 1.5% formalin; but did not affect the antinociceptive effect induced by the ?-opioid receptor agonists (U50,488; 30 µg/TMJ) and ?-opioid (E6264; 10 µg /TMJ). We evaluate if the activation of the intracellular pathway L-arginine/NO/cGMP/K+ ATP for 15d-PGJ2 is mediated by PI3K?/AKT pathway. However, pretreatment with PI3K? inhibitor (AS605240; 30 ?g/TMJ) or selective antagonist of AKT (AKT inhibitor IV; 10 ?g/TMJ) did not affect the antinociception induced by 15d-PGJ2 on TMJ. Western blot analysis of trigeminal ganglion demonstrated that 15d-PGJ2 significantly increased the expression of ?-arrestin and GRK3. In addition, by ELISA method was possible to demonstrate that the injection of 15d-PGJ2 significantly increased the release of endogenous opioid peptide dynorphin and ?-endorphin in the periarticular tissue from animals pretreated with 1% thioglycolate, macrophage cells inductor. In conclusion, the present study suggests that the peripheral antinociceptive effect of 15d-PGJ2 is mediated by PPAR? expressed in inflammatory cells of TMJ tissues. Once activated by the 15d-PGJ2, PPAR? induces the release of ?-endorphin and dynorphin, which activate ?/? opioid receptors in primary sensory neurons to induce the antinociceptive effect. The second study aimed to assess whether the antinociceptive effect of 15d-PGJ2 cream applied topically can be enhanced with the prior use of microneedles on a TMJ model. The results showed that only the topical application of cream with 15d-PGJ2 does not induce any significant antinociceptive effect in comparison with intra-articular injection of 15d-PGJ2. Following the animals were received the microneedles application on the skin in the TMJ region enabling disruption of the stratum corneum for the application of the cream with 15d-PGJ2. This treatment resulted in a significant antinociceptive and anti-inflammatory effect on 1.5% formalin-induced nociception in rats TMJ. This study proposes a new therapeutic strategy for the control of TMJ inflammatory pain in less invasive and peripheral action
Subject: Articulação temporomandibular
Nociceptividade
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FOP - Tese e Dissertação

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