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Type: TESE DIGITAL
Title: Preparo e caracterização de carreadores lipídicos nanoestruturados dispersos em hidrogéis termorreversíveis para liberação tópica do anestésico local tetracaína
Title Alternative: Preparation and caracterization of nanostructured lipid carriers dispersed in thermoreversible hydrogels for topical delivery of the local anesthetic tetracaine
Author: Castro, Simone Ramos, 1986-
Advisor: Paula, Eneida de, 1963-
Abstract: Resumo: Tetracaína (TTC) é um anestésico local do grupo amino-éster potente e de longa duração, usado principalmente para anestesia tópica e bloqueio espinhal. Sua metabolização gera o ácido paraminobenzóico, cuja toxicidade limita o uso da TTC. Os carreadores lipídicos nanoestruturados (CLNs) são sistemas de entrega de fármacos, capazes de solubilizar ativos lipofílicos, diminuir a toxicidade e manter o efeito de fármacos no tecido alvo por mais tempo. O hidrogel de poloxamer 407 (PL407) possui propriedades termorreversíveis e bioadesivas de grande importância para prolongar o tempo de residência das formulações. Assim, o presente trabalho objetivou desenvolver e caracterizar CLNs contendo tetracaína encapsulada e, posteriormente, associá-los a hidrogéis termorreversíveis de PL407 para futura aplicação tópica. Os CLNs foram preparados por emulsificação-sonicação, a partir das diferentes combinações lipídicas na razão 70:30: palmitato de cetila + dhayKol (triglicerídeos de ácido caprílico e cáprico) (CLN-PC+DK), miristato de miristila + dhaykol (CLN-MM+DK) e palmitato de cetila + transcutol HP (dietilenoglicol monoetil éter) (CLN-PC+TRANS) e 5% de pluronic F68. TTC foi adicionada nas concentrações finais de 2 e 4%. Na caracterização das nanopartículas foram determinados o diâmetro médio (DM), índice de polidispersão (PDI), potencial Zeta (ZP), morfologia, percentual de encapsulação (%EE), pH e estabilidade, perfil de liberação da TTC in vitro e citotoxicidade (em fibroblastos 3T3). Posteriormente géis de PL407 foram preparados e adicionados aos CLN-MM+DK contendo TTC; a reologia da formulação foi caracterizada e o efeito de antinocicepção medido in vivo (teste de tail flick). As nanopartículas apresentaram: DM < 250 nm, PDI < 0,2 e ZP > (-17 mV), morfologia esférica de superfície delimitada, estabilidade física superior a 360 dias e %EE > 60%. A citotoxicidade in vitro da TTC foi reduzida após sua encapsulação (CLN-MM+DK) e ensaios in vitro confirmaram a liberação prolongada da tetracaína a partir dos CLNs, governada pelo mecanismo de difusão e erosão das suas matrizes lipídicas. Os géis apresentaram comportamento reológico não-Newtoniano à e 32 oC e Tgel <30 oC, comprovando sua propriedade termorreversível, após aplicação sobre a pele. Os hidrogéis de PL407 contendo CLN-MM+DK-TTC apresentaram efeito analgésico três vezes maior que o fármaco livre, sendo eficientes no bloqueio sensorial da dor e no prolongamento do tempo de analgesia. Portanto, os sistemas desenvolvidos a base de CLN-TTC associados aos hidrogéis de poloxamer mostraram-se eficazes para atuarem no controle da dor, com início rápido e duração prolongada

Abstract: Tetracaine (TTC) is a potent and long lasting amino-ester anesthetic, mainly used for topical anesthesia and spinal block. It is metabolized to p-aminobenzoic acid, which toxicity limits TTC¿s use. Nanostructured lipid carriers (CLNs) are drug delivery systems capable of solubilizing lipophilic drugs, reducing its toxicity and maintaining its effect in the target tissue for a longer time. Poloxamer 407 (PL407) hydrogel has thermoreversible and bioadhesive properties of great interest to prolong the residence time of formulations. Thus, this study aimed to develop and characterize CLNs containing tetracaine and subsequently associated with PL407 thermoreversible hydrogels for future topical application. The CLNs were prepared by sonication emulsification, from a combinations of different lipids, in a 70:30 ratio: cetyl palmitate + dhayKol (caprylic acid/capric triglyceride) (CLN-PC+DK), myristil myristate + dhaykol (CLN-MM+DK) and cetyl palmitate + transcutol HP (dietilenoglicol monoetil éter) (CLN-PC+TRANS), plus 5% pluronic F68. TTC was added to final 2 or 4% concentration. In the characterization of the nanoparticles we determined the mean diameter (DM), polydispersity index (PDI) Zeta potential (ZP), CLNs morphology, pH and stability, TTC encapsulation efficiency (%EE) and release profile in vitro and cytotoxicity (over 3T3 fibroblasts). Later PL407 gels were added to the CLN-MM+DK containing TTC and characterized regarding its rheology; in vivo antinociception was determimed (tail flick test). Nanoparticles of CLNs presented: DM <250 nm, PDI <0.2 and ZP> (-17 mV), spherical and delimited surfaces, physical stability superior to 360 days and %EE > 60%. The intrinsic cytotoxicity of TTC was reduced after encapsulation (CLN-MM+DK); in vitro assays confirmed the prolonged release of tetracaine from CLNs, governed by diffusion and erosion of the lipid matrices. Poloxamer gels showed a non-Newtonian rheology at 32 oC and Tgel <30 oC, confirming its thermoreversible property, after application to the skin. The hydrogels containing PL407+CLN-MM+DK-TTC showed in vivo analgesic effect three times greater than that of TTC, being effective in evoking sensory pain blockade and prolonged anesthesia times. Therefore, the developed CLN-TTC-containing poloxamer hydrogels were found effective and innovative systems to act in the control of pain with rapid onset and prolonged duration
Subject: Tetracaína
Carreadores lipídicos nanoestruturados
Hidrogéis
Poloxâmero
Anestésicos locais
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IB - Dissertação e Tese

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