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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Resposta anti-inflamatória na aterosclerose : identificação e caracterização do efeito das citocinas IL-27 e IL-37
Title Alternative: Anti-inflammatory response in atherosclerosis : identification and characterization of the efect of IL-27 and IL-37
Author: Villarejos, Liana Maria, 1991-
Advisor: Blotta, Maria Heloisa de Souza Lima, 1953-
Blotta, Maria Heloisa Souza Lima
Abstract: Resumo: A aterosclerose é causada pelo acúmulo de colesterol na camada íntima das artérias levando a infiltração de células da resposta inflamatória/imunológica. Nestes locais, o balanço entre a resposta inflamatória e anti-inflamatória é crucial para a formação de placas ateroscleróticas e progressão da doença. Diversos estudos descreveram o importante papel de citocinas anti-aterogênicas como IL-10 e TGF-? no controle da aterosclerose. Recentemente, duas citocinas, IL-27 e IL-37 receberam atenção devido a seu potencial anti-inflamatório em doenças inflamatórias e autoimunes. A IL-27 pertence à família da IL-12 e é composta por duas subunidades EBI-3 e p28. É a principal responsável pela diferenciação de células Tr1, potentes produtoras de IL-10, além de ser capaz de suprimir a polarização de células de fenótipo inflamatório, como as células Th17. A IL-37, por outro lado, pertence a família da IL-1 e possui 5 isoformas (a ¿ e). Embora expressa em baixas concentrações em monócitos e células dendríticas (DCs), a IL-37 é produzida prontamente no contexto da resposta inflamatória, quando então atua inibindo a síntese de citocinas inflamatórias. Esse trabalho teve como objetivo estudar o envolvimento da IL-27 e da IL-37 na aterosclerose humana. Primeiramente verificamos a presença de IL-27 e IL-37 em lesões de ateroma de pacientes submetidos à endarterectomia carotídea por imuno-histoquímica. Ambas as citocinas foram detectadas em macrófagos e células gigantes em associação com cristais de colesterol. Na etapa seguinte avaliamos a presença dessas citocinas (mRNA e proteína) no sangue periférico de pacientes com doença arterial coronariana crônica (SCC) e aguda (SCA) e controles com (FR) e sem (C) fatores de risco para aterosclerose. A expressão gênica do componente EBI-3 da IL-27 e concentração plasmática de IL-27 foi significativamente menor nos pacientes com SCC e SCA e nos indivíduos FR, do que em controles sem fator de risco. Estes resultados sugerem um menor controle da resposta inflamatória nos grupos SCC, SCA e FR. Em seguida, verificamos se macrófagos (M1 e M2) derivados de monócitos do sangue periférico são capazes de produzir IL-27 e IL-37 in vitro após estimulação com antígenos aterogênicos. Verificamos um aumento significativo da produção de IL-27, especialmente por macrófagos M2 (inflamatórios), quando estimulados com LPS e LDLox. Finalmente, verificamos que tanto a IL-27, como a IL-37, têm forte ação inibitória sobre a produção de metaloproteinases, catepsinas e quimiocinas por células musculares lisas e endoteliais. Em conjunto, nossos resultados mostraram que as citocinas IL-27 e IL-37 apresentam potencial anti-inflamatório, mais evidente para a IL-27, o que poderia representar um importante mecanismo de controle na resposta inflamatória na aterosclerose e manutenção da homeostase

Abstract: Atherosclerosis is caused by the accumulation of cholesterol in the intima of the arteries, leading to the infiltration of inflammatory cells. The balance between inflammatory and anti-inflammatory response at these sites is crucial for the development of atherosclerotic plaques and disease progression. Several studies have described the important role of anti-atherogenic cytokines such as IL-10 and TGF-? in atherosclerosis control. Recently, IL-27 and IL-37 have received attention due to their anti-inflammatory potential in inflammatory and autoimmune diseases. IL-27 belongs to the IL-12 family cytokines and is composed of two subunits EBI-3, and p28. IL-27 is the main inducer of the differentiation IL-10 producing Tr1 cells, besides being able to suppress the polarization of inflammatory cells, such as Th17 cells. On the other hand, IL-37 belongs to the IL-1 family cytokine and has 5 isoforms (a - e). Although it was expressed in low concentrations in monocytes and DCs, IL-37 is up regulated in the inflammatory context, where inhibits the production of inflammatory cytokines. This study aimed to verify the involvement of IL-27 and IL-37 in human atherosclerosis. First, we detected IL-27 and IL-37 in atherosclerotic lesions in patients undergoing carotid endarterectomy by immunohistochemistry. Both cytokines were detected in macrophages and giant cells in close contact with cholesterol crystals. Next, we evaluated the presence of these cytokines (mRNA and protein) in the peripheral blood of patients with chronic (SCC) and acute (SCA) coronary artery disease and controls with (FR) and without (C) risk factors for atherosclerosis. The expression of EBI-3 (IL-27 component) mRNA and plasma concentration of IL-27 was significantly lower in patients with SCC and SCA and FR individuals than in risk-factor control. These results suggest less control of the inflammatory response in the SCC groups, SCA and FR. Then we verify whether macrophages (M1 and M2) derived from peripheral blood monocytes are able to produce IL-27 and IL-37 in vitro after stimulation with atherogenic antigens. We observed a significant increase in IL-27 production, especially by M2 macrophages (inflammatory) when stimulated with LPS and oxLDL. Finally, we found that both IL-27 and IL-37 have strong inhibitory activity on the production of matrix metalloproteinases, cathepsin and chemokines by endothelial and smooth muscle cells. Taken together, our results showed that IL-27 and IL-37 exhibit anti-inflammatory potential, more pronounced for IL-27, which could represent an important control mechanism of the inflammatory response in atherosclerosis and in maintenance of homeostasis
Subject: Inflamação
Aterosclerose
Interleucina-27
Interleucina-37
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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