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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Investigação das displasias esqueléticas associadas a luxações e outros problemas articulares a partir do sequenciamento de um painel de genes FLNB, CANT1, XYLT1, KIF22, B3GALT6, CHST3, SLC26A2/DTDST e IMPAD1
Title Alternative: Investigation of the skeletal dysplasias associated with dislocation and ohter joint problems by a panel sequencing of the genes FLNB, CANT1, XYLT1, KIF22, B3GALT6, CHST3, SLC26A2/DTDST e IMPAD1
Author: Silveira, Cynthia, 1989-
Advisor: Cavalcanti, Denise Pontes, 1957-
Abstract: Resumo: As displasias esqueléticas ou osteocondrodisplasias (OCDs) são doenças genéticas que afetam o crescimento e o desenvolvimento do tecido ósseo e cartilaginoso produzindo, em geral, baixa estatura e contribuindo para morbi-mortalidade infantil. Algumas displasias esqueléticas apresentam um acometimento particular das articulações seja com luxações seja com frouxidão ligamentar. Na atual nosologia e classificação das displasias esqueléticas, o grupo de OCD associadas a luxações múltiplas inclui a displasia de Desbuquois e seus subtipos (todos associados aos genes CANT1, XYLT1), a displasia pseudodiastrófica (ainda sem gene conhecido), e as displasias espôndilo-epi-metafisária tipo leptodactílico (KIF22) e a tipo Beighton (B3GALT6). Além dessas, outras OCD também apresentam um comprometimento articular importante ¿ a displasia diastrófica (DTDST), a síndrome de Larsen (FLNB) e um novo fenótipo associado ao gene IMPAD1. Visto que a correlação genótipo-fenótipo dessas OCDs não está bem estabelecida, o objetivo do presente estudo foi investigar os genes FLNB, CANT1, XYLT1, KIF22, B3GALT6, DTDST, IMPAD1 e CHST3 em uma coorte de pacientes com fenótipos sugestivos das OCD supracitadas. Foram estudados 17 pacientes com fenótipo de displasia esquelética associada ao comprometimento articular seguindo um fluxograma direcionado pelo diagnóstico clínico inicial. A análise molecular foi feita pelo sequenciamento automático bidirecional de Sanger. Foram identificadas 13 alterações em 11 pacientes com os seguintes diagnósticos: Síndrome de Larsen (FLNB, p.[G363V]), DBQDII (XYLT1, p.[R551C]), SEMD-JL tipo leptodactílico (KIF22, p.[P148L], p.[R149Q], p.[E222Q]), SEMD-JL tipo Beighton (B3GALT6, p.[R197Afs*442];[V61A]), SED tipo CHST3 (CHST3, IVS2-1G>C), AO2 (DTDST p.[T627Lfs*23];[R279W]) e DTD (DTDST p.[K575Sfs*10];[R279W], c.[727-1G>C];[R279W] e p.[G115A];[R279W]). Foram encontradas: oito variantes do tipo missense (cinco inéditas), três frameshifts (2 inéditas), duas em sítio de splicing. Das variantes do tipo missense, apenas uma, p.R279W no gene DTDST, foi recorrente em quatro pacientes:. Em seis pacientes nenhuma mutação foi encontrada no painel de genes estudado. Concluindo, os resultados deste estudo permitiram a definição diagnóstica em 11 pacientes (Síndrome de Larsen [1], DBQDII [1], SEMD-JL tipo leptodactílico [3], SEMD-JL tipo Beighton [1], SED tipo CHST3 [1], AO2 [1] e DTD [3]) confirmando a correlação gene-fenótipo inicialmente suspeitada, com exceção do KIF22, no qual foi identificada uma variante fora da região de hot spot. Em seis casos as bases moleculares permanecem desconhecidas, favorecendo a continuidade dessa investigação com a introdução de novas tecnologias como o sequenciamento de nova geração

Abstract: The skeletal dysplasias are part of a group of genetic development disorders that affect the growth and development of bones and cartilage tissue, producing in general growth alterations, such as short stature, which contributes to child morbi-mortality. Some skeletal dysplasias have a particular joint involvement with dislocations and joint laxity. The current nosology and classification of genetic skeletal disorders, the group of dysplasias with multiple joint dislocations includes Desbuquois Dysplasias and its subgroup (related to CANT1 and XYLT1 genes), pseudodiastrophic dysplasia (without gene related), and the Spondyloepimetaphyseal dysplasia with Leptodactylic-type joint laxity (KIF22) and Beighton type (B3GALT6). There are others Skeletal Dysplasias which also exhibit an important joint involvement ¿ Diastrophic dysplasia (DTDST), Larsen syndrome (FLNB) and a new phenotype related to IMPAD1 gene. Been aware that the genotype phenotype correlation of these conditions are not well established, the purpose of the present project was to investigate the genes FLNB, CANT1, XYLT1, KIF22, B3GALT6, DTDST, IMPAD1 and CHST3 in a cohort of 17 patients with the suggestive phenotypes mentioned above, with dislocations and joint laxity following a flowchart directed by the initial clinical diagnosis. The molecular analyses were performed by automated Sanger bidirectional sequencing. Thirteen variants were identified in 11 patients with the diagnosis: Larsen Syndrome (FLNB, p.[G363V]), DBQDII (XYLT1, p.[R551C]), SEMD-JL leptodactylic-type (KIF22, p.[P148L], p.[R149Q], p.[E222Q]), SEMD-JL Beighton-type (B3GALT6, p.[R197Afs*442];[V61A]), SED CHST3-type (CHST3, IVS2-1G>C), AO2 (DTDST p.[T627Lfs*23];[R279W]), and DTD (DTDST p.[K575Sfs*10];[R279W], c.[727-1G>C];[R279W] and p.[G115A];[R279W]). The identified variants were: eight missense (five news), three frameshifts (two news) and two splicing site. Among the missense variants, only one was recurrent p.R279W in the DTDST gene in four patients. In six patients, no pathogenic variants were identified in the gene panel. In conclusion, the results of this study allowed the diagnostic confirmation in 11 patients (Larsen Syndrome [1], DBQDII [1], SEMD-JL leptodactylic-type [3], SEMD-JL Beighton-type [1], SED CHST3-type [1], AO2 [1] e DTD [3]) establishing the gene-phenotype association initially suspected, with the exception of KIF22 gene which was identified a mutation outside of the hotspot region. In six cases the molecular bases remains unknown, reinforcing the continuation of this study with the introduction of new technologies as next-generation sequencing
Subject: Luxações
Instabilidade articular
Doenças do desenvolvimento ósseo
Osteocondrodisplasias
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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