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Type: TESE DIGITAL
Title: Efeito dos antipsicóticos olanzapina e clozapina nos parâmetros metabólicos e na microbiota intestinal de camundongos
Title Alternative: Effect of antipsychotics olanzapine and clozapine in metabolic parameter and gut microbiota of mice
Author: Mittestainer, Francine Cappa, 1986-
Advisor: Saad, Mario José Abdalla, 1956-
Abstract: Resumo: Os antipsicóticos atípicos representam a base do tratamento da esquizofrenia e, esses fármacos estão associados a sérios distúrbios metabólicos como; ganho de peso, doenças cardiovasculares, a hiperglicemia, resistência à insulina e diabetes. Nos últimos anos, a microbiota intestinal tem sido alvo de inúmeros estudos, pois ela pode desempenhar um papel importante no desencadeamento dessas doenças. Assim, com base nas evidências, sobre o desenvolvimento de resistência à insulina dos pacientes com esquizofrenia que usam esses medicamentos o objetivo do trabalho foi investigar, as possíveis alterações, metabólicas e na composição da microbiota intestinal, causadas pelo tratamento dos antipsicóticos olanzapina e clozapina em camundongos. Para o experimento, foram usados camundongos machos C57BL/6 composto aleatoriamente de três grupos diferentes. O primeiro grupo, controle, foi alimentado com dieta padrão e tratados com veículo. O segundo grupo, olanza, os animais também foram alimentados com dieta padrão e tratados com o antipsicótico olanzapina (1mg/kg/dia). O terceiro grupo, cloza, os animais foram alimentados com dieta padrão e tratados com antipsicótico clozapina (10mg/kg/dia). O tratamento com os antipsicóticos foram administradas por via oral (gavagem) por 30 dias. Nossos resultados mostraram que o tratamento com olanzapina e clozapina induziu o desenvolvimento intolerância à glicose e insulina, independentemente do ganho de peso nos animais estudados. Além disso, os dados demonstraram que as drogas diminuíram a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos como fígado, músculo e tecido adiposo causando a resistência à insulina. Para investigar o efeito da olanzapina e clozapina na microbiota intestinal, analisamos as bactérias presentes no intestino grosso. E observamos que a composição da microbiota nesses animais estavam alteradas, principalmente, em nível de gêneros. Realizamos o transplante de microbiota intestinal para confirmar se a microbiota intestinal era a responsável por induzir o desenvolvimento da resistência à insulina nos animais tratados com olanzapina e clozapina. Observamos que a resistência à insulina encontrada nos animais tratados não foi reproduzida pelo transplante de microbiota intestinal. Assim podemos concluir que, por um período de 30 dias, o tratamento com os antipsicóticos olanzapina e clozapina nos mostrou ter uma ação direta sobre as vias metabólicas, acentuando a intolerância à glicose e a resistência à insulina, independentemente da modulação da microbiota intestinal nos animais estudados. Vimos também que a administração dos fármacos estimulou a ativação da via da mTOR o que pode contribuir para o desenvolvimento da resistência à insulina e diabetes tipo 2 nos animais em estudo. Entretanto, não se pode excluir a contribuição de outras vias ainda não investigadas

Abstract: Atypical antipsychotics represent the mainstay of treatment for schizophrenia and these drugs are associated with serious metabolic disorders such as: weight gain, cardiovascular diseases, hyperglycemia, insulin resistance and diabetes. In the past years, gut microbiota has been the subject of numerous studies as it may play an important role in the onset of these diseases. Thus, based on the evidence on the development of insulin resistance in patients with schizophrenia using these drugs the purpose of the study was to investigate the possible alterations, metabolic and composition of the gut microbiota, caused by the treatment with antipsychotic olanzapine and clozapine in mice. For the experiment, male C57BL/6J mice composed randomly three different groups. The control group was fed a standard diet and treated with vehicle. The second group (olanza) was fed a standard diet and treated with antipsychotic olanzapine (1mg/kg/day). The third group (cloza) was fed a standard diet and treated with antipsychotic clozapine (10mg/kg/day). The antipsychotic drugs were administered orally (gavage) for 30 days. Our results showed that treatment with olanzapine and clozapine induced glucose and insulin intolerance, regardless of weight gain, in treated animals. In addition, the data demonstrated that these drugs decreased insulin sensitivity in peripheral tissues such as liver, muscle and adipose tissue, causing insulin resistance. To investigate the effect of olanzapine and clozapine in the gut microbiota, we analyzed the bacteria present in the large intestine. We found that the composition of the microbiota in these animals was changed, especially at the level of genres. We conducted the intestinal microbiota transplantation to confirm whether intestinal microbiota was responsible for inducing the development of insulin resistance in the animals treated with olanzapine and clozapine. We observed that the insulin resistance found in the treated animals was not reproduced by the intestinal microbiota transplantation. Thus we may conclude that, for a period of 30 days, treatment with antipsychotic olanzapine and clozapine showed us to have a direct effect on the metabolic pathways, enhancing glucose intolerance and insulin resistance, regardless of the modulation of gut microbiota in studied animals. We have also seen that the administration of drugs stimulated mTOR pathway activation which may contribute to the development of insulin resistance and type 2 diabetes in studied animals. However, the contribution of other pathways that were not investigated yet cannot be excluded
Subject: Antipsicóticos
Resistência à insulina
Microbioma gastrointestinal
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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