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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Potenciais estratégias terapêuticas para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo baseadas na associação da imunoterapia intravesical com P-MAPA e administrações sistêmicas de cisplatina e doxorrubicina
Title Alternative: Potential therapeutic strategies for urinary bladder cancer noninvasive muscle based on the association of intravesical immunotherapy P-MAPA and systemic administration of cisplatin e doxorubicin
Author: Dias, Queila Cristina, 1985-
Advisor: Fávaro, Wagner José, 1980-
Abstract: Resumo: A baixa eficácia dos tratamentos e as altas taxas de recorrência do câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI) podem estar relacionadas aos baixos efeitos dessas terapias sobre os mecanismos de proliferação celular e angiogênese. Atualmente, a terapia mais eficaz para o CBNMI é a imunoterapia com BCG (Bacilo Calmette-Guerin) associada com a ressecção transuretral (RTU). Entretanto, a utilização do BCG está associada à efeitos colaterais de intensidades variadas, o que contribui para a interrupção do tratamento, além de apresentar alto índice de recorrência tumoral. A incidência de efeitos adversos locais e sistêmicos é significativamente reduzida com a utilização de agentes quimioterápicos, mas, no entanto, a resposta à quimioterapia intravesical é incompleta e a recorrência tumoral também é elevada. Diante deste cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citoxicidade, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. A administração sistêmica de agentes quimioterápicos, como cisplatina e doxorrubicina, associados à imunoterapia intravesical pode constituir uma promissora alternativa terapêutica na falha ou recidiva do BCG. Assim, os objetivos gerais deste estudo foram caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares da imunoterapia intravesical com P-MAPA associada às administrações sistêmicas dos quimioterápicos (cisplatina e doxorrubicina) no tratamento do CBNMI induzido em ratos, bem como estabelecer os efeitos destas estratégias terapêuticas envolvendo os fatores envolvidos nos mecanismos de proliferação celular e angiogênese.Para a indução do CBNMI, foram utilizadas 60 ratas da variedade Fischer 344.Os animais foram previamente anestesiadas e receberam quatro doses (1,5mg/kg) do carcinógeno N-metil-N-nitrosoureia (MNU), intravesicalmente, durante 8 semanas. Outros dez animais (Grupo 1: Controle) receberam 0,2 mL de solução salina fisiológica (0,9%) durante 6 semanas. Duas semanas após a última dose de MNU, os animais foram subdivididos em 6 grupos: Grupo 2: MNU (Câncer): recebeu o mesmo tratamento que o grupo Grupo 1; Grupo 3: MNU+P-MAPA: recebeu uma dose intravesical de 5 mg/Kg de P-MAPA por 6 semanas consecutivas; Grupo 4: MNU+Cisplatina: recebeu uma dose intraperitoneal de 0,25 mg/Kg de cisplatina uma vez por semana durante 4 semanas consecutivas; Grupo 5: MNU+Doxorrubicina:recebeu uma dose intraperitoneal de 3 mg/Kg de doxorrubicina a cada 15 dias, totalizando 4 doses; Grupo 6: MNU+P-MAPA+Cisplatina: recebeu tratamento simultâneo com P-MAPA e cisplatina nas mesmas concentrações e vias de administrações que os grupos 3 e 4; Grupo 7: MNU+P-MAPA+Doxorrubicina: recebeu tratamento simultâneo com P-MAPA e doxorrubicina nas mesmas concentrações e vias de administrações que os grupos 3 e 5. Após os períodos de tratamento, as bexigas urinárias foram coletadas e submetidas às análises histopatológicas e de Western Blotting.Os resultados demonstraram alta taxa de regressão tumoral (80%) nos animais tratados com a associação cisplatina+P-MAPA. A associação entre a imunoterapia intravesical com P-MAPA e agentes quimioterapêuticos promoveu redução na atividade da via PI3K/ Akt, estimulada via PTEN, culminando com níveis reduzidos de NF-kB, e consequente diminuição da proliferação de células tumorais uroteliais. Os menores níveis protéicos de VEGF também foram verificados nos grupos submetidos à associação de terapias, evidenciando diminuição do processo de angiogênese. Assim, pode-se concluir que a associação entre a imunoterapia intravesical com P-MAPA aos agentes quimioterapêuticos, especialmente cisplatina, foi eficaz, bem tolerada e não mostrou sinais aparentes de antagonismo entre os fármacos. Considerando os dados em conjunto, esse trabalho aponta a associação do uso intravesical de P-MAPA e cisplatina sistêmica como alternativa terapêutica promissora para o CBNMI

Abstract: The low effectiveness of treatments and high rates of recurrence of urinary bladder cancer non-muscle invasive (CBNMI) may be related to low effects of these therapies on the mechanisms of cell proliferation and angiogenesis. Currently, the most effective therapy for the CBNMI is immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associated with Transurethral resection (RTU). However, the use of BCG is associated with side effects of varying intensities, which contributes to stopping treatment, in addition to presenting high rate of tumor recurrence. The incidence of local and systemic adverse effects is significantly reduced with the use of chemotherapy agents, but, however, the answer to intravesical chemotherapy is incomplete and tumor recurrence is also high. In this scenario the immunomodulator P-MAPA, which by its great versatility and cytotoxic minimum, opens a new perspective for the combat of some types of cancers, including the CBNMI. The systemic administration of chemotherapeutic agents, such as cisplatin and doxorubicin, associated with intravesical immunotherapy may be a promising therapeutic alternative in failure or relapse of BCG. Thus, the overall objectives of this study were to characterize and compare the histopathological and molecular effects of intravesical immunotherapy with P-MAPA associated with systemic administration of chemotherapy (cisplatin and doxorubicin) in the treatment of CBNMI induced in rats, as well as establish the effects of these therapeutic strategies involving the factors involved in the mechanisms of cell proliferation and angiogenesis. For the induction of CBNMI were used 60 rats of the Fischer 344 variety. The animals were anaesthetised beforehand and received four doses (1.5 mgkg) the carcinogen N-methyl-N-nitrosoureia (MNU), intravesicalmente, for 8 weeks. Ten other animals (Group 1: control) received 0.2 mL of physiological saline (0.9%) during 6 weeks. Two weeks after the last dose of MNU, the animals were divided into 6 groups: Group 2: MNU (cancer): received the same treatment as the Group 1; Group 3: MNU+P-MAPA: received a intravesical dose of 5 mg/Kg of P-MAPA for 6 consecutive weeks; Group 4: MNU+Cisplatin: received an intraperitoneal dose of 0.25 mg/Kg of cisplatin once a week for 4 consecutive weeks; Group 5: MNU+Doxorrubicin: received an intraperitoneal dose of 3 mg/Kg of doxorubicin every 15 days, for a total of 4 doses; Group 6: MNU+Cisplatin+P-MAPA: received simultaneous treatment with P-MAPA and cisplatin in the same concentrations and routes of administrations that groups 3 and 4; Group 7: MNU+Doxorrubicin+P-MAPA: received simultaneous treatment with P-MAPA and doxorubicin in the same concentrations and routes of administrations that groups 3 and 5. After periods of treatment, urinary bladders were collected and subjected to Histopathological Analysis and Western Blotting. The results showed high rate of tumor regression (80%) in animals treated with the cisplatin+P-MAPA association. The association between intravesical immunotherapy with P-MAPA and chemotherapeutic agents promoted reduction of activity via PI3K/ Akt, PTEN pathway stimulated, culminating with reduced levels of NF-kB, and the consequent decrease in the proliferation of urotellial tumor cells. The lowest levels of VEGF protein were also recorded on groups undergoing therapy Association, reducing the process of angiogenesis. Thus, we can conclude that the association between intravesical immunotherapy with P-MAPA to chemotherapeutic agents, especially cisplatin was effective, well tolerated and showed no apparent signs of antagonism between the drugs. Considering the data together, this work points the Association of intravesical of P-MAPA and cisplatin therapy as an alternative promising systemic to the CBNMI
Subject: Neoplasias da bexiga
Imunoterapia
P-Mapa
Agentes antineoplásicos - Uso terapêutico
Doxorrubicina
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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