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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Biomarcadores da cardiomiopatia para distrofia muscular : estudo metabolômico e terapia com ômega-3
Title Alternative: Biomarkers of cardiomyopathy in muscle dystrophy : metabolomics and therapy with omega-3
Author: Maurício, Adriana Fogagnolo, 1987-
Advisor: Marques, Maria Julia, 1961-
Abstract: Resumo: A distrofia muscular de Duchenne (DMD), assim como a distrofinopatia no camundongo mdx, modelo experimental da DMD, é caracterizada pela falta de distrofina, fraqueza muscular progressiva e falência cardiorespiratória. Anti-inflamatórios esteroides são amplamente utilizados na terapia da DMD. Porém, em decorrência dos seus efeitos colaterais, outras drogas são investigadas. Previamente, demonstramos que o ômega-3 atenua a mionecrose em músculos esqueléticos de animais distróficos jovens (um mês de idade). No presente estudo, verificamos se o ômega-3 reduziu a distrofinopatia na fase tardia da doença (13 e 17 meses), em que há aumento de fibrose. Além das técnicas tradicionais para análise morfológica (morfometria), molecular (Western bloting) e funcional (eletrocardiografia), analisamos o perfil metabólico dos músculos cardíaco e diafragma. No coração, o ômega-3 diminuiu a CK cardíaca, os níveis de TNF-?, MMP-9, canal de cálcio TRPC1 e o marcador de stress oxidativo, 4-HNE, bem como reduziu o cálcio total e melhorou alguns parâmetros do eletrocardiograma; os efeitos na fibrose cardíaca foram melhores observados na fase mais tardia da doença (17 meses). No diafragma, o ômega-3 reduziu a distrofinopatia, diminuindo a fibrose e marcadores moleculares da doença (TNF-?, TGF-?1, MMP-9 e 4-HNE). A análise do metaboloma sugeriu que os metabólitos relacionados ao metabolismo energético (valina) e ao estresse oxidativo (oxipurinol e aspartato) podem ser biomarcadores da fase tardia da doença, uma vez que estavam alterados no mdx. O ômega-3 teve efeito sobre os metabólitos em ambos os músculos. Muito embora deva-se ter cuidado ao utilizar dados de animais para pacientes humanos, concluímos que o ômega-3 pode ser empregado como terapia adicional para as distrofinopatias, trazendo benefícios tanto para o coração, quanto para o diafragma na fase tardia da doença

Abstract: In Duchenne muscular dystrophy (DMD) and in the mdx mice model of DMD, the absence of dystrophin leads to progressive muscular weakness and cardiorespiratory failure. Corticoids are the choice therapy for DMD. However, due to their side effects other drugs are investigated. Previously, we demonstrated that omega-3 attenuated myonecrosis in skeletal muscles of the mdx mice, during an early stage of the disease (one month old). In the present study, we evaluated whether omega-3 would benefit the dystrophic heart, at later stages of the disease (13 and 17 months). We used morphological (morphometry), molecular (Western bloting) and functional (electrocardiogram) analysis and performed the metabolic profile of mdx heart and diaphragm muscles. In heart, omega-3 decreased cardiac creatine kinase and the levels of TNF-??and MMP-9 (pro-inflammatory markers), TRPC1 (calcium channel) and HNE-4 (marker of oxidative stress); omega-3 reduced heart total content of calcium, and improved some ECG parameters; the effects on cardiac fibrosis were best seen at the later stage of the disease (17 months). In diaphragm, omega-3 improved dystrophinopathy by reducing fibrosis and molecular markers of the disease (TNF-?, TGF-?1, MMP-9 and 4-HNE). The analysis of metabolome showed that metabolites related to energy metabolism (valine) and oxidative stress (oxypurinol and aspartate) were altered in mdx heart and diaphragm, suggesting their use as potential biomarkers at later stages of the disease. Omega-3 affected the metabolic profile of both muscles. While care must be taken to translate data from mice to human diseases, the present results support the use of omega-3 as an additional therapy or nutritional support to DMD patients, deserving future clinical studies
Subject: Marcadores biológicos
Miocárdio - Doenças
Fibrose
Camundongos endogâmicos mdx
Ácidos graxos Ômega-3
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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