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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Síntese de derivados da artemisinina e estudos da atividade in vitro contra Schistosoma mansoni
Title Alternative: Synthesis of artemisinin derivatives and studies of in vitro activity against Schistosoma mansoni
Author: Boaventura Júnior, Sinésio, 1964-
Advisor: Rehder, Vera Lúcia Garcia, 1959-
Garcia, Vera Lúcia, 1959-
Abstract: Resumo: A esquistossomose é uma doença crônica negligenciada causada por trematodeos do gênero Schistosoma. O praziquantel é o fármaco de referência, mas é imprescindível prosseguir na pesquisa de novos quimioterápicos, pois há relatos de resistência na literatura. A síntese de compostos potencialmente esquistossomicidas, como os derivados da artemisinina contribuirão para evitar resistência, seja na ação isolada ou na associação com o praziquantel. Desta forma, o presente estudo teve como objetivos sintetizar e avaliar a atividade in vitro de sete derivados da artemisinina sobre vermes adultos de S. mansoni, linhagem BH. Os derivados de artemisinina foram sintetizados utilizando como material de partida a diidroartemisinina, a qual foi obtida através da reação de redução da artemisinina com boroidreto de sódio como agente redutor. Posteriormente, foram realizadas reações de esterificação da diidroartemisinina com vários tipos de anidridos de ácidos carboxílicos para obtenção dos demais derivados. Nos ensaios biológicos utilizou-se fêmeas de camundongos (Mus musculus), linhagem Swiss-SPF, infectadas com aproximadamente 100 cercárias de S. mansoni através da técnica de imersão caudal. Os vermes adultos foram recuperados por meio da perfusão do sistema porta-hepático e das veias mesentéricas e transferidos para placas de cultura contendo RPMI-1640. As amostras foram incorporadas em polivinilpirrolidona (PVP) e testadas in vitro, nas concentrações de 25, 50, 100 e 200 ?g/mL. Foram avaliados: motilidade, oviposição, alterações tegumentares e/ou morfológicas e mortalidade dos vermes. Como resultados, observou-se uma redução da motilidade para todas as amostras testadas, após as primeiras 6 h de incubação. Em relação à mortalidade, verificou-se que esse parâmetro foi diretamente dependente da concentração avaliada e do período de incubação. O tratamento com diidroartemisinina, na concentração de 200 µg/mL, incorreu em 100% de mortalidade após 12 h de incubação, enquanto os ácidos 10¿diidroartemisinina glutárico, adípico e o acetato de diidroartemisinina ocasionaram mortalidade entre 20 a 60% nas primeiras 12 h. Contudo, a mortalidade de 100% dos vermes expostos a estes tratamentos ocorreu após 24 a 48 h de incubação. No tratamento com o ácido artesúnico observou-se mortalidade de 100% dos vermes após 24 h de incubação, para a concentração de 200 µg/mL, enquanto o acetato de diidroartemisinina foi ainda mais eficiente com mortalidade de 100% dos vermes no mesmo período, porém na concentração de 100 µg/mL. Todos os vermes machos e fêmeas apresentaram alterações no tegumento e nas ventosas oral e acetabular, exceto na presença de artemisinina e do éster metílico do ácido artesúnico. Estes compostos não apresentaram efeito esquistossomicida na maior concentração testada (200 µg/mL). Não foi observada oviposição nos tratamentos com diidroartemisinina, ácido artesúnico, ácido 10¿diidroartemisinina glutárico e acetato de diidroartemisinina. Os tratamentos com artemisinina, ácidos 10¿diidroartemisinina ftálico, adípico e o éster metílico do ácido artesúnico apresentaram oviposição em todas as concentrações avaliadas. Os derivados de artemisinina que mostraram maior potencial esquistossomicida in vitro foram o ácido artesúnico e o acetato de diidroartemisinina

Abstract: Schistosomiasis is a neglected chronic disease caused by trematodes of the Schistosoma genus. Praziquantel is the reference drug but it is necessary to continue the search for new chemotherapeutic agents, as there are reports of resistance in the literature. The synthesis of potentially antischistosomal compounds, such as artemisinin derivatives, would help prevent resistance, whether in an isolated action or in combination with praziquantel. Thus, this study aimed to synthesize and evaluate the in vitro activity of seven artemisinin derivatives on adult worms of S. mansoni, BH strain. The artemisinin derivatives were synthesized using dihydroartemisinin as the starting material, which was obtained by a reduction reaction of artemisinin with sodium borohydride as the reducing agent. Subsequently, esterification reactions of dihydroartemisinin were carried out with various types of carboxylic acid anhydrides to obtain the other products. The biological tests used female mice (Mus musculus), Swiss SPF strain, infected with approximately 100 cercariae of S. mansoni through the tail immersion technique. Adult worms were recovered by perfusion of the portal-hepatic and mesenteric veins and transferred to culture plates containing RPMI-1640 solution. The samples were incorporated into polyvinylpyrrolidone (PVP) and tested in concentrations of 25, 50, 100 and 200 ?g/mL. The following parameters were evaluated: motility, oviposition, skin and/or morphological alterations and mortality of worms. In the results, it was observed that the motility for all samples tested decreased after the first 6h of incubation. With respect to mortality, it was found that this parameter is directly dependent on the measured concentration and incubation period. The treatment with dihydroartemisinin, at a concentration of 200 ?g/mL, showed 100% mortality in 12 h of incubation, whereas 10-dihydroartemisinin glutaric acid, 10- dihydroartemisinin adipic acid and dihydroartemisinin acetate caused mortality between 20 and 60% in the first 12h of incubation. However, the mortality of 100% of the worms exposed to these treatments occurred after 24 to 48 h incubation. In the treatment with the artesunic acid, 100% mortality of the worms was observed after 24 h incubation at the concentration of 200 ?g/mL; whereas, dihydroartemisinin acetate, at a concentration of 100 ?g/mL, was even more effective with 100% mortality of the worms within the same period. All male and female worms showed changes in the tegument and oral and acetabular suction cups, except for those treated with artemisinin and artesunic acid methyl ester. These compounds showed no schistosomicidal effect at the highest concentration tested (200 ?g/mL). There was no oviposition in treatments with dihydroartemisinin, artesunic acid, 10-dihydroartemisinin glutaric acid and dihydroartemisinin acetate. Treatment with artemisinin, 10-dihydroartemisinin phthalic acid, 10-dihydroartemisinin adipic acid and the artesunic acid methyl ester showed oviposition in all evaluated concentrations. The artemisinin derivatives which showed the highest schistosomicide potential in vitro were artesunic acid and dihydroartemisinin acetate
Subject: Artemisinina
Esquistossomose
Schistosoma mansoni
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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