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Type: TESE
Title: Administração de L-arginina : efeitos sobre a fibrose miocardica e aumento da carcinogenese em camundongos mdx
Title Alternative: L-arginine administration : the effect on myocardial fibrosis and increase of the carcinogenesis in mice mdx
Author: Barbin, Isabel Cristina Chagas
Advisor: Santo Neto, Humberto, 1953-
Abstract: Resumo: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia caracterizada pela ausência de distrofina, uma proteína estrutural da membrana plasmática. A ausência da distrofina faz com que a fibra muscular esquelética e cardíaca sofram alterações funcionais seguida de necrose. Com o avançar da idade cerca de 40% dos pacientes desenvolvem cardiomiopatia devido à progressiva fibrose miocárdica (FM) e vão a óbito por esta razão. Portanto, tratamento que impeça a progressão da FM é de importância em pacientes com DMD. O camundongo mdx, modelo animal da distrofia, também apresenta progressiva FM e por isso tem servido de modelo experimental para a cardiomiopatia na DMD. Parte da FM em camundongos mdx tem sido atribuída à deficiência em óxido nítrico. Desta forma, terapias baseadas na administração exógena de óxido nítrico têm sido aventadas e a L-arginina, substrato para óxido nítrico sintase tem se revelado uma candidata para tal. Esse trabalho tem como objetivo avaliar o efeito da administração de longo tempo da L-arginina sobre a progressão da FM em camundongos mdx. Os animais foram tratados com L-arginina durante 60 semanas. Os corações foram retirados e preparados para avaliação histomorfométrica da FM através de coloração com tricrômico de Masson. Lâminas coradas com hematoxilina e eosina (H&E) serviram para observação histológica e quantificação da densidade de células inflamatórias. Corações de camundongos mdx de mesma idade que aqueles tratados com L-arginina serviram como controle. Nossos resultados mostram que a área média de FM nos camundongos que receberam L-Arginina não foi diferente (p> 0,05) da dos camundongos do grupo controle (29.5 ± 2.5 % para controle vs 31.4 ± 2 % para L-arginina). De outro lado, a densidade de células inflamatórias foi significativamente inferior nos camundongos que receberam L-arginina comparados ao controle (169.3 ± 6.7 células/mm2 no controle vs 102 ± 6 células/mm2 em L-arginina). Baseado nisto, conclui-se que a administração por longo tempo de L-arginina não é capaz de prevenir a FM sugerindo que o uso da L-arginina pode não ser eficaz na prevenção da FM em DMD. Durante a realização do trabalho verificou-se que a administração de Larginina aumenta a já conhecida susceptibilidade dos camundongos mdx desenvolverem tumores. Cerca de 40% dos camundongos mdx que receberam L-arginina por longo tempo apresentaram tumores cuja análise histopatológica, incluindo-se a expressão de MyoD revela serem rabdomiossarcomas. Uma análise mais detalhada mostra que a maioria deles é do tipo embrionário e um do tipo alveolar. Esses resultados são importantes uma vez que esse protocolo poderá ser empregado para indução desse tipo de câncer e consequentemente servir como modelo experimental para o mesmo.

Abstract: The Duchenne Muscle Dystrophy (DMD) is a myopathy characterized by dystrophin absence, which is a structural protein of the plasma membrane. The dystrophin absence leads to functional alterations followed by necrosis in the skeletal and cardiac muscle fiber. As the patients grow older, about 40% of them develop cardiomyopathy due to progressive myocardial fibrosis (MF), and eventually die because of this. Therefore, a treatment that avoids the MF progression is very important to DMD patients. The mouse mdx, animal model of dystrophy, also presents progressive FM and thus, has been used as an experimental model for cardiomyopathy in DMD. The MF in mice mdx has been partially attributed to the deficiency of nitric oxide. This way, therapies based on the exogenous administration of nitric oxide have been quoted and the L-arginine, which is a substrate of the synthase nitric, has been revealed to be a strong candidate to these therapies. The aim of this current project is evaluating the effect of long-term administration of L-arginine on the progression of MF in mice mdx. The animals were treated with L-arginine for 60 weeks. The hearts were taken out and prepared for histomorphometric evaluation of the myocardial fibrosis through the colouring with Masson's trichrome. Slides stained with hematoxilin and eosin (H&E) were used for histological observation and quantification of the density of inflamatory cells. Hearts of mice mdx at the same age of those ones treated with L-arginine were used as control. Our results show that the average area of MF in mice which received L-arginine wasn't different (p>0,05) from the area of the control group (29,5 ± 2,5% for the control vs 31,4 ± 2% for the L-arginine). On the other hand, the density of inflamatory cells was significantly smaller in mice which received L-arginine compared to the control (169.3 ± 6.7 cells/mm² in the control vs 102 ± 6 cells/mm² in L-arginine). Based on this, we can conclude that the long-term administration of L-arginine is not enough to prevent the MF, suggesting that the use of L-arginine may not be effective to prevent the MF in DMD. During the research achievement, we could verify that the L-arginine administration increases the already known susceptibility of mice mdx of developing tumors. About 40% of the mice mdx which received L-arginine for a long time presented tumors whose histopathological analysis, including the MyoD expression, reveals them to be rhabdomyosarcomas. A further analysis reveals that most of them is the embrionic kind and one is the alveolar kind. These results are important since this protocol can be used to induce this kind of cancer and consequently serve as an experimental model for it.
Subject: Arginina
Distrofia muscular de Duchenne
Camundongos endogâmicos mdx
Fibrose endomiocárdica
Miocárdio - Doenças
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2009
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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