Please use this identifier to cite or link to this item: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/317454
Type: TESE
Degree Level: Doutorado
Title: Inibição da via PI3K na leucemia linfoide aguda T pediátrica = resposta à quimioterapia e implicações clínicas = PI3K inhibition in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: response to chemotherapy and clinical implications
Title Alternative: PI3K inhibition in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia : response to chemotherapy and clinical implications
Author: Silveira, André Bortolini, 1987-
Advisor: Yunes, José Andrés
Abstract: Resumo: A via PI3K está frequentemente hiperativada em células primárias de leucemia linfoide aguda T (LLA-T) pediátrica, característica previamente associada à resistência a glucocorticoides. Pacientes cujas células leucêmicas apresentam mutações em PTEN, o principal regulador negativo de PI3K, podem apresentar maior risco de falha na terapia de indução e recaída. Neste estudo, uma assinatura baseada em expressão gênica foi utilizada para acessar o nível de ativação da via PI3K em amostras diagnósticas de LLA-T. Nós identificamos Myc como um importante integrador da atividade de sinalização por PI3K e observamos que maior atividade da via está associada à resistência a glucocorticoides e pior prognóstico. O inibidor de PI3K AS605240 mostrou atividade antileucêmica e forte sinergismo com glucocorticoides tanto in vitro como em um modelo xenográfico de LLA-T em camundongos NOD/SCID. Em contraste, a inibição de PI3K resultou em antagonismo com metotrexato e daunorrubicina, drogas que atuam preferencialmente em células em divisão. Esta interação antagonística, no entanto, pôde ser revertida pelo uso de um esquema temporal específico de administração das drogas. Nossos dados indicam os potenciais benefícios e limitações para a incorporação de inibidores de PI3K na terapia da LLA-T

Abstract: The PI3K pathway is frequently hyperactivated in primary T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells. Activation of the PI3K pathway has been suggested as one mechanism of glucocorticoid resistance in T-ALL, and patients harboring mutations in the PI3K negative regulator PTEN may be at increased risk of induction failure and relapse. In this study, a PI3K gene expression signature was used as readout of PI3K activity in diagnostic T-ALL samples. We identified Myc as an important downstream integrator of PI3K pathway activity in T-ALL and found that higher PI3K activity is associated with glucocorticoid resistance and worse clinical outcome. The PI3K inhibitor AS605240 showed anti-leukemic activity and strong synergism with glucocorticoids both in vitro and in a NOD/SCID xenograft model of T-ALL. In contrast, PI3K inhibition showed antagonism with methotrexate and daunorubicin, drugs that preferentially target dividing cells. This antagonistic interaction, however, could be circumvented by the use of correct drug scheduling schemes. Our data indicate the potential benefits and difficulties for the incorporation of PI3K inhibitors in T-ALL therapy. OBSERVAÇÃOArquivo pdf com capa, página de rosto, folha de assinatura da banca examinadora, resumo e abstract foi editado segundo informação CCPG/002/2013
Subject: Proteínas PI3K/Akt
Leucemia aguda
Câncer - Quimioterapia
Glicocorticoides
Metotrexato
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2013
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

Files in This Item:
File SizeFormat 
Silveira_AndreBortolini_D.pdf16.49 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.