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Type: TESE
Degree Level: Doutorado
Title: Prevenção das disfunções vasculares no inicio da aterogenese : efeito da S-Nitroso-N-Acetilcisteina, SNAC, em camundongos 'knock out' para o receptor da LDL
Author: Ricardo, Kelly Fabiane Santos
Advisor: Krieger, Marta Helena, 1958-
Abstract: Resumo: Aterogênese e a hipercolesterolemia são patologias envolvidas principalmente com a disfunção vascular, a qual se correlaciona diretamente com o aumento no nível de estresse oxidativo no ambiente vascular. Alterações na biodisponibilidade da molécula de óxido nítrico ("NO) e no sistema NOINO sintase, constituem-se eventos chave no processo aterogênico vascular. Assim, as restaurações destas alterações podem ser promovidas por doadores de NO. Recentemente, o reconhecimento de que os S-nitrosotióis atuam como fontes endógenas de. NO têm se tomado muito evidente. Eles podem ocorrer naturalmente no plasma ou ainda podem ser sintetizados quimicamente. Dentre estes últimos, elegemos o SNAC (S-nitroso-N-acetilcisteína) para nossas investigações. Em nosso primeiro estudo, caracterizamos o efeito hipotensor do SNAC em animais normotensos e hipertensos acordados. Os resultados mostraram que: i) O SNAC possui efeito hipotensor dose-dependente positivo, e parcialmente dependente do GMPc; ii) Seu efeito vasodilatador é mais potente e duradouro que o nitroprussiato de sódio (NPS); iii) A associação do NPS com N - acetil - L - cisteína (NAC) resultou em uma potencialização do efeito vasodilatador do NPS. Esses resultados indicam que o SNAC pode estar envolvido no mecanismo de vasodilatação promovido pelo NPS, atuando como um intermediário na doação de NO, por meio da reação de transnitrosação. Em nosso segundo estudo, caracterizamos o efeito anti aterogênico do SNAC em camundongos knockout para o receptor da LDL, sob dieta hipercolesterolêmica (20% gordura, 1,25 % colesterol e 0,5 % de ácido cólico). Os camundongos foram divididos em 3 grupos: controle, HC (dieta hipercolesterolêmica), SNAC+HC (0,51 Ilmol/Kg, i.p diariamente e dieta hipercolesterolêmica). Após duas semanas de tratamento, verificamos que camundongos sob dieta hipercolesterolêmica apresentaram as seguintes disfunções relacionadas ao início da aterogênese: i) alterações na motricidade vascular dependente e independente do endotélio, ii) aumento do estresse oxidativo, iii) desenvolvimento da área da lesão próxima a raiz da aorta, iv) aumento nos níveis de lípides plasmáticos e v) alterações no perfil lipídico, vi) aumento na expressão das NO sintases aórticas, vii) aumento na coloração para nitrotirosina. Após duas semanas de tratamento com SNAC e dieta hipercolesterolêmica, verificou-se uma prevenção de 55 % na formação da placa e uma restauração nas alterações desencadeadas pela dieta hipercolesterolêmica. As disfunções na motricidade vascular foram normalizadas e acompanhadas de uma redução no estresse oxidativo e na superexpressão das NOS constitutivas. Finalmente, nossos resultados mostraram que no início do processo aterosclerótico há alterações no sistema NOINO sintase e um aumento no estresse oxidativo. Essas alterações estão correlacionadas principalmente com o aumento no vasorelaxamento dependente do endotélio e com o aumento na expressão das NOS constitutivas. O SNAC mostrou ser uma droga promissora, pois pode reverter ou minimizar as alterações relacionadas com a fase inicial da aterosclerose

Abstract: Pathophysiology of the NO/NO synthase system and endothelium dysfunctional changes in early phases of the atherogenic process are incompletely understood. In hypercholesterolemic LDLr-/- mice, we addressed changes in endothelium-dependent relaxations, NO synthase expression and plaque burden in the absence or presence of the nitrosothiol NO donor S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC). Initially, we characterized the hypotensive effect of the S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC) in normotensive and hypertensive conscious rats. The results showed that i) SNAC reduced the medium arterial pressure in a dose-response manner in both normotensive and hypertensive animaIs; ii) At the same doses (ECso of SNAC), SNAC showed a vasodilator effect in normotensive rats more potent and more prolonged than that of sodium nitroprusside (SNP); iii) SNAC acts by both cGMP-dependent and cGMP-independent pathways; iii) It was also shown that the thiol N - acetyl - L - cysteine (NAC) potentiates the action of SNP in hypertensive rats, pointing to the mediation of thiols in the vasodilator action of SNP in this condition. Such mediation may involve the formation of a more potent thiol complex with the nitroprusside anion ar the transfer of.NO to NAC, generating SNAC as a primary vasoactive species. In the second study we characterized the SNAC effect on the endothelial dysfunction in hypercholesterolemic LDLr-/- rnice for two weeks. Increase in plasma cholesterol/triglyceride levels was accompanied by aortic root lesions. Aortic vasorelaxation to acetylcholine was paradoxically increased, while endothelium independent relaxations to sodium nitroprusside were decreased suggesting enhanced basal or stimulated NO release. This dysfunction was associated with enhanced aortic superoxide production and with increased levels of constitutive NOS isoform expression, particularly neuronal NOS. SNAC (O.51Ilmol/Kg i.p., per two weeks) treatment in HC mice (SNAC + HC ) decreased plaque extension by 55%, prevented the alterations in vasorelaxation and brought about a 20% decrease in cholesterol levels. In conc1usion, the present study disc1osed, in early stages of plaque development in LDLr-/- mice, particular changes in NO/NOS pathophysiology, characterized by increased endothelium-dependent vasorelaxation and increased constitutive NOS expression. Such changes were prevented by SNAC, which may therefore constitute a novel strategy to halt early plaque progression
Subject: Aterosclerose
Óxido nítrico
Camundongo
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2003
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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