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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Exercício físico reduz o estado inflamatório de lesões ateroscleróticas em camundongos hipercolesterolêmicos alimentados com dieta rica em gordura = Physical exercise reduces inflammatory state of atherosclerotic lesions in hypercholesterolemic mice fed a high fat diet
Title Alternative: Physical exercise reduces inflammatory state of atherosclerotic lesions in hypercholesterolemic mice fed a high fat diet
Author: Rentz, Thiago, 1990-
Advisor: Oliveira, Helena Coutinho Franco de, 1958-
Abstract: Resumo: A aterosclerose é um processo que envolve o acúmulo de macrófagos enriquecidos em colesterol no espaço subendotelial, o que contribui para eventos como o estresse oxidativo e a inflamação. É sabido que o exercício físico é uma potente estratégia que promove efeitos benéficos na prevenção e progressão da aterosclerose. Diversos estudos têm descrito que esses efeitos estão relacionados à melhoria da função endotelial e estabilização, bem como a diminuição da placa aterosclerótica. Entretanto, os mecanismos moleculares responsáveis por estes efeitos não foram totalmente esclarecidos. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do exercício físico aeróbico crônico em esteira sobre o estado inflamatório, oxidativo e nitrosativo de lesões ateroscleróticas iniciais de camundongos deficientes para o receptor de LDL (LDLr-/-) alimentados com dieta rica em gordura (60% kcal de lipídios). Camundongos LDLr-/- adultos machos foram submetidos ao exercício aeróbico crônico em esteira por 8 semanas (LDLr-/- Exe) ou permaneceram sedentários (LDLr-/- Sed). A ingesta alimentar e hídrica, bem como o peso corpóreo foram registrados semanalmente. Ao final do período experimental, o plasma foi coletado para determinar parâmetros bioquímicos, macrófagos derivados da medula óssea (BMDM) foram isolados para ensaios de migração e quimiotaxia, e para expressão gênica (RT-PCR) e lesões ateroscleróticas foram analisadas na raiz da aorta. Como esperado, os animais exercitados tiveram uma redução na área de lesão (62%) e no peso do tecido adiposo (44%). O perfil lipêmico não foi alterado pelo exercício, contudo houve diminuição significativa da fração de LDL-colesterol (42%). Através de imunohistoquímica, verificamos uma diminuição de marcadores inflamatórios na placa de aterosclerose, IL-1? e MCP-1. Condizente com estes dados, observamos também em BMDM redução significativa da expressão de RNAm de IL-1?, MCP-1, IL-6 e TNF-?. Além disso, verificamos na placa de ateroma, que o exercício reduz a expressão da proteína relacionada ao estresse de retículo CHOP/GADD153 e da presença do marcador de estresse oxidativo, a nitrotirosina. Houve diminuição da expressão de mRNA de CD36 em BMDM, sugerindo uma menor captação de LDL oxidada nestas células. O processo de migração macrofágica, avaliado in vitro na condição basal e estimulada, foi atenuado com a intervenção do exercício (50%). O fenótipo de motilidade celular dos macrófagos verificado pela interação entre RAC-1 e F-actina foi reduzido com o exercício. Além dos achados na placa e nos BMDM, observamos que o exercício reduziu as concentrações plasmáticas das citocinas pró-inflamatórias IL-1?, IL-6 e TNF-?. Nossos dados demonstram que o exercício físico durante o desenvolvimento inicial da placa aterosclerótica leva a mudanças rápidas e benéficas no tamanho, composição celular e estado inflamatório da placa, bem como reduz a inflamação sistêmica

Abstract: Atherosclerosis is a complex disease involving numerous factors along the developing stages of the disease. Increased infiltration of LDL into the subendothelial space, oxidative stress and inflammation are early atherogenesis events. Physical exercise is a powerful strategy that promotes beneficial effects in the prevention and progression of atherosclerosis. Several studies have reported that these effects are related to improved endothelial function, lipid profile and stabilization of the atherosclerotic plaques. However, regarding the impact of exercise on the artery inflammation and on the macrophage activation status, no data are available. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effects of chronic aerobic exercise on the inflammatory state of early atherosclerotic lesions in LDL receptor deficient mice (LDLr-/-) fed a high-fat diet (60% kcal lipids). LDLr-/- male mice were submitted to exercise on a treadmill for 8 weeks (LDLr-/- Exe) or remained sedentary (LDLr-/- Sed). Food and water consumption and body weight were recorded weekly. At the end of the experimental period, plasma was collected to determine biochemical parameters, bone marrow-derived macrophages were isolated for migration and chemotaxis assays and gene expression (RT-PCR), and the atherosclerotic lesions were analyzed in the aortic root. As expected, exercised mice had reduced lipid laden lesion areas (62%) and adipose tissue mass (44%). Plasma levels of glucose, triglycerides and cholesterol were similar between sedentary and exercised mice; however, FPLC plasma lipoprotein fractionation showed lower IDL/LDL-cholesterol levels in the exercised mice (42%). By immunohistochemistry, we verified a reduction in the inflammatory markers IL-1? and MCP-1 in the atherosclerotic plaque. Consistent with these findings, we also observed in macrophages significant reductions in the mRNA expression of IL-1?, MCP-1, IL-6 and TNF-?. In addition, we show that exercise reduces the expression of the endoplasmic reticulum stress related protein CHOP/GADD153 and the presence of the oxidative stress marker, nitrotyrosine, in the plaque. In macrophages, there was a significant decrease in the expression of CD36 mRNA, suggesting a reduced oxidized LDL uptake in these cells. The macrophage migration, evaluated in vitro either in the basal or stimulated conditions, was attenuated by the exercise intervention (50%). The cell motility phenotype of these cells, determined by the interaction of RAC-1 and F-actin, was repressed by the exercise. Besides the plaque and macrophages findings, we observed that exercise also reduced the plasma concentrations of proinflammatory cytokines IL-1?, IL-6 e TNF-?. Together, these data demonstrate that chronic aerobic exercise during the early development of atherosclerosis leads to rapid and beneficial changes in size, cellular composition and inflammatory status of the plaque, as well as reduces the systemic inflammation
Subject: Aterosclerose
Exercícios físicos
Macrofagos
Inflamação
Editor: [s.n.]
Citation: RENTZ, Thiago. Exercício físico reduz o estado inflamatório de lesões ateroscleróticas em camundongos hipercolesterolêmicos alimentados com dieta rica em gordura = Physical exercise reduces inflammatory state of atherosclerotic lesions in hypercholesterolemic mice fed a high fat diet. 2015. 1 recurso online ( 95 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/314290>. Acesso em: 28 ago. 2018.
Date Issue: 2015
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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