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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Inflamação, inflamassoma e desregulação epigenética na patogênese e evolução de neoplasias hematológicas medulares = Inflammation,inflammasomes and epigenetic dysregulation in the pathogenesis and evolution of bone marrow malignancies
Title Alternative: Inflammation,inflammasomes and epigenetic dysregulation in the pathogenesis and evolution of bone marrow malignancies
Author: Souza, Fernando Vieira Pericole de, 1981-
Advisor: Saad, Sara Teresinha Olalla, 1956-
Saad, Sara Teresinha Ollala
Abstract: Resumo: O nicho hematopoético é um microambiente fisiológico específico com a função primordial de manter a pluripotencialidade, a capacidade de autorrenovação e a quiescência das células precursoras hematopoéticas. As neoplasias hematológicas medulares têm origem mieloide ou linfoide e são capazes de subverter o nicho hematopoético, criando relações patológicas com as células deste microambiente e estabelecendo o "nicho neoplásico". Os objetivos gerais do trabalho foram divididos em duas partes: (1) investigar o papel da via inflamatória inflamassoma e da via de autofagia em pacientes com mieloma múltiplo e outras gamopatias monoclonais e (2) o papel do inibidor de reparo de dano ao DNA, BRD4, na biologia das síndromes mielodisplásicas. No mieloma múltiplo, observamos que a presença de plasmócitos circulantes foi um fator independente de pior sobrevida dos pacientes com gamopatias monoclonais de nossa coorte e que ocorre a ativação da via de autofagia na medula óssea dos pacientes de modo proporcional à quantidade de plasmócitos. Quanto ao inflamassoma, houve ativação do mediador caspase 1 e da proteína adaptora ASC, indicando uma indução de sinal tipo 1 na medula dos pacientes com gamopatias. Por fim, a maior expressão gênica ao diagnóstico do mediador da via NLRP3 na medula óssea dos pacientes foi preditor de melhor resposta ao tratamento com talidomida, indicando seu potencial papel como biomarcardor de resposta terapêutica. Nas síndromes mielodisplásicas, observamos um aumento de expressão do transcrito variante curto do gene BRD4 e este transcrito se mostrou uma variável independente de pior prognóstico, juntamente com o escore prognóstico R-IPSS. Estudos celulares com linhagens leucêmicas mostraram que a inibição farmacológica do BRD4 ou o silenciamento gênico resultaram no aumento da fosforilação da histona H2AX da via de reparo de dano ao DNA, causando ativação da apoptose em linhagens leucêmicas. Da mesma forma, a inibição do BRD4 em linhagem leucêmica apresentou efeito aditivo ao tratamento com o agente hipometilante azacitidina na indução de apoptose. Coletivamente, os nossos resultados comprovam a presença de desregulações inflamatórias e epigenéticas nas neoplasias hematológicas medulares estudadas e indicam possíveis oportunidades terapêuticas da manipulação dessas vias

Abstract: Hematopoietic stem cell niche is a microenvironment that regulates hematopoietic stem cell self-renewal, differentiation and proliferation. Bone marrow malignancies are myeloid or lymphoid neoplasms, which subvert this microenvironment through pathological relations with inflammatory and stromal cells inside the bone marrow, creating the "neoplastic niche". The overall aims of this study were (1) to investigate the role of inflammasome and autophagy in the biology of multiple myeloma and related gammopathies and (2) to explore the potential role of the DNA damage response inhibitor BRD4 in cells from myelodysplastic syndromes patients and leukemia cell lines. In the multiple myeloma section, circulating plasma cells at diagnosis were predictors of worse outcomes. We also observed an activation of autophagy in bone marrow samples, which increased according to plasma cell infiltration. Regarding inflammasome pathway, we observed CASP1 and ASC overexpression, indicating inflammasome pathway priming (or type 1 signal) into their bone marrow microenvironment. Moreover, increased levels of NLRP3 mRNA predicted better responses to thalidomide-based regimens (partial response or better) in our cohort of patients, acting as a potencial therapeutic biomarker. In myelodysplastic syndromes, the short variant transcript of BRD4 was increased and it was an independent predictor factor for worse prognosis, along with higher-risk R-IPSS. Results from leukemia cell lines support that BRD4 inactivation, either through the pharmacological inhibitor JQ1 or gene silencing, reactivate the DNA damage response pathway, increasing p-H2AX levels and activating apoptosis. We also observed an addictive effect of BRD4 inhibition and the hypomethylating agent azacitidine in the induction of apoptosis. Overall, our results reassure that inflammatory and / or epigenetic dysregulation are important alterations found in the bone marrow microenvironment of hematological malignancies. Moreover, modifications in these dysregulated pathways could be therapeutically explored in the future
Subject: Inflamassomos
Autofagia
Mieloma múltiplo
Repressão epigenética
Síndromes mielodisplásicas
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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