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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Investigação funcional de CXCR7 na hematopoese normal e leucêmica
Title Alternative: CXCR7 functional investigation in normal and leukemic hematopoiesis
Author: Melo, Rita de Cássia Carvalho, 1988-
Advisor: Saad, Sara Teresinha Olalla, 1956-
Abstract: Resumo: A interação da quimiocina CXCL12 com o seu receptor CXCR4 tem demonstrado ser essencial na regulação da hematopoese normal e leucêmica. Recentemente, outro receptor para CXCL12, mais comumente conhecido como CXCR7, foi descoberto, porém sua expressão e função em células hematopoéticas é controverso. Dependendo do tipo celular, este receptor pode ativar vias de sinalização mediada por ?-arrestina2, formar heterodímeros com CXCR4 e/ou remover CXCL12 do meio extracelular, intermediando a degradação de CXCL12 e evitando a regulação negativa de CXCR4. Além de estudar as quimiocinas e seus receptores, é importante estudar as proteínas que são ativadas com a sua ligação, como a ARHGAP21, proteína pertencente à família RhoGAP (do inglês, RhoGTPase activating proteins), cujo principal papel é regular negativamente as RhoGTPases. Esta proteína também pode deflagrar eventos biológicos além da sua função GAP, através da interação com outras proteínas. Estudos prévios mostraram que camundongos Arhgap21+/- demonstraram redução na migração, adesão e homing de células progenitoras (Lin-) para orgãos hematopoéticos e redução da frequência de células da linhagem mielóide, linfóide T e eritróide na medula óssea; processos celulares importantes os quais são mediados pela interação CXCL12/CXCR4, e não se sabe ainda se também por CXCR7. O objetivo geral do presente estudo foi investigar e caracterizar a função de CXCR7 na hematopoese normal e leucemia mieloide aguda. Neste trabalho mostramos que CXCR7 é importante na migração e homing de células CD34+ e células de leucemia mieloide aguda para orgãos hematopoéticos. Na leucemia mieloide aguda, CXCR7 pode prevenir a regulação negativa de CXCR4 induzida por CXCL12. Observou-se também que camundongos Arhgap21+/- apresentam menor expressão gênica de CXCR7 nas células totais da medula óssea e menor expressão proteica deste receptor na membrana celular de linfócitos T CD3+. Linfócitos T CD3+ de camundongos Arhgap21+/- apresentam também menor migração em resposta a CXCL12. A redução de CXCR7 na membrana celular destas células pode ser causada por um problema no recrutamento de ?-arrestina2, proteína importante na endocitose e reciclagem de receptores para a membrana celular, pois também foi observado uma redução neste processo nestes camundongos. Juntos, estes resultados indicam que CXCR7 é importante na migração de células normais hematopoéticas: linfócitos T e CD34+; e células de leucemia mielóide aguda, interferindo na ação, do outro importante receptor para CXCL12, CXCR4. Esta interferência seria por sua função de remover CXCL12, formando um gradiente adequado para o funcionamento de CXCR4, e/ou por sua capacidade de formar heterodímeros com esse receptor modulando e potencializando a resposta celular da interação CXCL12/CXCR4

Abstract: The interaction of CXCL12 chemokine to CXCR4 has been shown to be essential in the regulation of normal and leukemic hematopoiesis. Recently, another receptor for CXCL12, more commonly known as CXCR7 was discovered, however the expression and function of this receptor in hematopoietic cells is controversial. Depending on the cell type, this receptor can activate ?-arrestin2-mediated signaling pathways, form heterodimers with CXCR4 and/or remove CXCL12 from the extracellular medium, mediating degradation and preventing the CXCL12 induced-downregulation of CXCR4. In addition to studying chemokines and their receptors, it is important to study the proteins that are activated as a result of their connection, such as ARHGAP21, a protein belonging to the family RhoGAP (RhoGTPase activating proteins), whose main role is to downregulate the RhoGTPases. This protein can also trigger biological events beyond the GAP function through its interaction with other proteins. Previous studies have shown that Arhgap21+/- mice showed a reduction in migration, adhesion and homing of progenitor cells (Lin-) to hematopoietic organs and reduction in the frequency of myeloid lineage cells, T lymphoid and erythroid in bone marrow; these are important cellular processes mediated by the interaction CXCL12/CXCR4 and possibly also in CXCR7, however this has not yet been verified. The overall objective of this study was to investigate and characterize the CXCR7 function in normal hematopoiesis and acute myeloid leukemia. We show that CXCR7 is important in the migration and homing of CD34+ cells and cells of acute myeloid leukemia to hematopoietic organs. In the latter, CXCR7 can prevent the downregulation of CXCR4 caused by CXCL12. The CXCR7 gene has a lower expression in total bone marrow cells and the receptor's protein is reduced in the cell membrane of CD3+ T lymphocytes in Arhgap21+/- mice. CD3+ T lymphocytes of Arhgap21+/- mice also have a lower migration in response to CXCL12. CXCR7 reduction in the cell membrane of these cells can be caused by a problem in ?-arrestin2-recruiting, an important protein in endocytosis and in the recycling of receptors in the cell membrane, as a reduction in the process in these mice was also observed. Together, these results indicate that CXCR7 is important in the migration of normal hematopoietic cells, T lymphocytes and CD34+ cells, and cells of acute myeloid leukemia, interfering with the action of other important receptor for CXCL12, CXCR4. This interference would be to "remove" CXCL12 in order to reach a suitable gradient for the operation of CXCR4, and/or the ability to form heterodimers with this receptor modulating and potentiating the interaction of CXCL12/CXCR4
Subject: Receptores CXCR4
Camundongos
Movimento celular
Leucemia
Hematopoese
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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