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Type: DISSERTAÇÃO
Degree Level: Mestrado
Title: Estudo da mutação PRO115GLN do gene PPAR[gama]2 e do polimorfismo G972R do gene IRS1 numa amostra populacional de individuos eutroficos e obesos
Author: Dias, Marcia Regina Messaggi Gomes, 1976-
Advisor: Ward, Laura Sterian, 1956-
Abstract: Resumo: A obesidade é uma doença considerada como uma epidemia mundial. Apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade associadas a várias causas diretas, como hipertrofia cardíaca, arritmias e aumento do débito cardíaco, além de estar intimamente associada à hipertensão arterial e ao diabetes mellitus. É vista como uma doença poligênica e multifatorial, e um número crescente de mutações e polimorfismos gênicos populacionais vem sendo a ela associados. o gene do Receptor Ativado Proliferador de Peroxisomo Gama (PP ARy), um fator de transcrição implicado na diferenciação do adipócito e no metabolismo de lipídeos e glicose, está claramente envolvido na regulação do metabolismo do tecido adiposo em seres humanos. Ristow et ai descreveram uma mutação Pro115Gln no PPARy2 restrita a indivíduos com obesidade mórbida e que aceleraria a diferenciação do adipócito, podendo ser, portanto, um fator causal da obesidade. Também se sabe que a resistência à insulina induzi da pela deficiência do receptor de insulina de tipo 1 (IRS-l) conduz a um aumento da pressão arterial e dos níveis plasmáticos de triglicérides. Um polimorfismo no gene do IRS-l, com substituição de glicina (GGG) por arginina (AGG) no códon 972, foi implicado na resistência à insulina. o objetivo deste trabalho foi avaliar a relação da obesidade e dos distúrbios metabólicos a ela relacionados com mutações e/ou polimorfismos para os genes IRS-l e PPARy2. Para tanto, estudamos 67 indivíduos eutróficos, 37 obesos moderados e 27 obesos mórbidos, totalizando 40 homens e 91 mulheres, de 18 a 67 anos ( 29,2 :t 1,7 anos de idade para o sexo masculino e 32,9 :!: 1,2 anos de idade para o sexo feminino). Foram analisados Parâmetros antropométricos, hemodinâmicos, bioquímicos, bioimpedanciometria (BIA), calorimetria indireta e o índice HOMA-IR para avaliação de resistência insulínica. O estudo genético foi realizado através da pesquisa de mutações em DNA extraído de sangue periférico de todos os casos, usando-se PCR-restrição enzimática. Os indivíduos obesos possuíam maiores níveis de pressão arterial diastólica e sistólica (p<O,OOl), além de freqüência cardíaca mais elevada do que os eutróficos (p=O,003). Também apresentavam níveis mais elevados de colesterol total e triglicérides (p=O,Ol, p<O,03, respectivamente) do que os eutróficos, assim como de ácido úrico (p<O,OOOl). A análise genética mostrou que apenas 5 (3,8 %) indivíduos possuíam a mutação no gene PPARy2, todos homozigotos, enquanto que polimorfismo do gene IRS-I foi encontrado em 12 (9,1 %) casos em heterozigose. Não houve correlação entre o perfil genético e nenhum dos parâmetros antropométricos, hemodinâmicos, bioquímicos ou indicadores de resistência insulínica medidos

Abstract: Obesity is a complex, multifactorial disease that develops from the interaction between genotype and environment. It may be defined as a syndrome characterized by an increase in body fat storage and its prevalence has increased dramatically in industrialized and developing nations. There are several reasons for medical concern regarding overweight and obesity. It increases the risk for several diseases, especially cardiovascular diseases, type 2 Diabetes Mellitus and hypertension. The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)-y is a transcription factor that belongs to the same family of nuclear receptors as steroid and thyroid hormone receptors. PP AR-y is a nuclear ligand-dependent transcription factor that promotes adipocyte differentiation and influences insulin sensitivity. A number of genetic variants in the PPARy gene have been identified. These include a very rare gain-of-function mutation (proI15Gln) that was associated by Ristow et al with obesity. The Insulin Receptor Substrate -1 (IRS-l) functions as a key proximal signaling molecule for both insulin receptor and insulin-like growth factor-l receptor signaling pathways. IRS-l is the principal substrate for insulin and insulin-like growth factor-l (IGF-1) receptors; it is present throughout tissues that are insulin sensitive, including sites responsible for glucose production, glucose clearance, and pancreatic j3-cells. A Gly~Arg substitution at codon 972 of IRS-l has been described as associated with obesity, particularly visceral obesity, with which insulin resistance is predominantly associated. The purpose of this study was to evaluate the presence of IRS-l G972R and PP ARy2 Pro 115Gln mutations in the Brazilian population. Sixty-seven lean and 64 obese/severely obese subjects (91women (32.9 i: 1.2 y) and 40 men (29.2 i: 1.7y) between 18 and 67 years of age) participated in the study. BM], waist circumference, fat mass (electrical bioimpedance), indirect calorimetry, blood pressure, fasting plasma glucose and insulin, serum uric acid, plasma lipids and HOMA-IR were evaluated. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes and amplified by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion. Men presented larger waist circumference and larger waist-hip ratio than women (p=0.04 and p= 0.0001, respectively). Women presented larger fat percentage and lesser lean mass percentage in comparison with men (p< 0.0001). In relation to biochemical parameters, the female sex presented larger HDL-cholesterol values (p=0.03) and the male sex, a larger value for uric acid (p<O.OOOl). Obese subjects had larger levels ofdiastolic and systolic arterial pressure (p<O,OOI), in addition to more elevated cardiac frequency than lean subjects (p=0.003). They also presented more elevated levels of total cholesterol and triglyceride (p= 0.01, p<0.03, respectively), as well as uric acid, than thin subjects (p<O.OOOl). Genetic analysis showed that only 5 (3.8 %) individuals presented mutation in the PPARy2 gene, all of them homozygote, whereas polymorphism of the IRS-l gene was found in 12 (9.1 %) cases of heterozygosis. There was no correlation between the genetic profile and any of the anthropometric, hemodynamic and biochemical parameters or measured indicators of insulin resistance
Subject: Obesidade
Resistência à insulina
Genes
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2003
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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