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Type: TESE DIGITAL
Title: As bases moleculares da Picnodisostose e análise da distribuição das mutações no estado do Ceará e em outras regiões do Brasil
Title Alternative: The molecular basis of Pycnodysostosis and the distribution of mutations in state of Ceará and in other regions of Brazil
Author: Araujo, Thaís Fenz, 1988-
Advisor: Cavalcanti, Denise Pontes, 1957-
Abstract: Resumo: Picnodisostose é uma doença autossômica recessiva rara classificada entre as displasias esqueléticas com aumento da densidade óssea e tendência aumentada a fraturas. Além dessas características, fazem parte do quadro: face típica, suturas cranianas e fontanelas abertas, braquidactilia e osteólise das falanges distais. Apesar de ser considerada rara, recentemente mais de 20 famílias, a maioria consanguínea, com pelo menos um afetado por Picnodisotose foram observadas no Estado do Ceará (CE). Essa alta frequência justificou o presente trabalho, cuja investigação molecular teve como principal objetivo testar a hipótese de possível efeito fundador. A investigação se estendeu para mais 15 famílias de outras regiões. Foram investigados 39 indivíduos de 33 famílias, sendo 18 do Ceará. Utilizando o sequenciamento Sanger do gene CTSK foram identificadas seis mutações diferentes, cinco previamente descritas -p.G146R, p.G194S, p.R241X, p.A277V, p.C318Y- e uma inédita, p.W29Mfs*10, cuja concentração na região noroeste do CE chamou atenção. A análise das mutações juntamente com dados familiares, origem das famílias e reavaliação do fenótipo permitiram as seguintes conclusões: 1 ¿ A alta taxa de endocruzamento nas famílias, ao invés de um efeito fundador, explica a alta frequência de Picnodiostose no CE; 2 ¿ A origem das famílias analisadas mostra que a maior parte das mutações observadas nas outras regiões do Brasil derivam de um processo de migração interna da população, sobretudo do fluxo nordeste ¿ sudeste; 3 ¿ O estudo de haplótipos reforçou a hipótese levantada de efeito fundador da mutação inédita; 4 ¿ A frequência de mutações em homozigose nas famílias do Ceará, maior que a frequência de consanguinidade referida, sugere que a real taxa de consanguinidade dessas famílias é da ordem de 80%; 5 ¿ O fenótipo da Picnodisostose é bastante homogêneo, não se observando correlação genótipo-fenótipo

Abstract: Pycnodysostosis is a rare autosomal recessive disease classified among the skeletal dysplasias with increase of the bone density and tendency to fractures. Beyond these, the following features are present in this skeletal dysplasia: typical facial appearance, open sutures and fontanels, brachydactyly, and osteolysis of the distal phalanges. In spite of the rarity of the Pycnodysostosis, recently more than 20 families, most consanguineous, with at least one affected by Pycnodysostosis, were observed in the State of Ceará (CE), in the Brazilian northeast. This cluster prompted us to perform a molecular investigation of the CTSK gene in these families, under the work hypothesis of a possible founder effect. This investigation also included 15 families from other Brazilian regions. We have studied 39 individuals from 33 families, of which 18 were from Ceará. The sequencing of the CTSK gene by the Sanger method identified six different mutations, being five previously described - G146R, G194S, R241X, A277V, C318Y, and a novel one, W29Mfs*10. The latter appeared to be concentrated in the northwest of the Ceará. The molecular analysis associated with the investigation of the origin of the maternal and paternal families, and the phenotype review, allowed us to the following conclusions. 1 ¿ The high frequency of Pycnodysostosis in the Ceará is a consequence of the high inbreeding of the families, rather than a founder effect. 2 ¿ The analysis of the origin of the families shows that the most of the found mutations in the other Brazilian regions could have been come from Northeast by a process of intern migration of the population. 3 ¿ The haplotype study reinforced the hypothesis of founder effect related to the novel mutation. 4 ¿ The high frequency of homozygous mutations among the patients from Ceará (close to 80%) suggests that the real inbreeding is much higher than the referred consanguinity (33,3%). 5 ¿ The Pycnodyspstosis phenotype is quite homogeneous and no genotype-phenotype correlation was observed
Subject: Picnodisostose
Catepsina K
Consanguinidade
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:FCM - Dissertação e Tese

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