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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Atuação do sistema imune inato e do tecido adiposo e, caracterização farmacológica da pentoxifilina na inflamação hepática
Title Alternative: Innate immune system and adipose tissue role and, pharmacological characterization of pentoxifylline in hepatic inflammation
Author: Batista, Simone Coghetto Acedo, 1987-
Advisor: Gambero, Alessandra
Abstract: Resumo: A esteato-hepatite não-alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) é uma doença inflamatória associada ao acúmulo de gordura no fígado sendo alta a incidência na população obesa. A atração de células do sistema imune inato para o fígado atua como fator importante para o início e progressão da doença bem como o desbalanço na produção de adipocinas e a translocação de endotoxinas bacterianas intestinais. A pentoxifilina (PTX) apresenta efeitos benéficos em portadores de esteato-hepatite alcoólica sugerindo que também possa ser útil na NASH. Assim, este projeto objetiva avaliar o infiltrado hepático de células do sistema imune inato nos modelos de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DH) e NASH induzida por dieta rica em frutose correlacionando temporalmente à produção de adipocinas e à absorção de lipopolissacarídeo (LPS), além de avaliar as ações da PTX no tratamento da NASH. Camundongos C57BL/6 receberam DH, dieta frutose (Frutose) e dieta controle (Controle) por 1, 6, 12 e 24 semanas. Camundongos Swiss receberam DH e CN durante 12 semanas e PTX nos últimos 14 dias. Somente camundongos mantidos em DH tornaram-se obesos. Distúrbios no controle glicêmico foram observados a partir de 6 semanas no grupo DH, coincidindo com o aumento das células inflamatórias infiltradas no tecido adiposo (macrófagos, células dendríticas e natural killer) e da produção de adipocinas pró-inflamatórias, com o aumento do infiltrado de células inflamatórias no fígado (neutrófilos e macrófagos), macroesteatose e aumento sérico de AST. No grupo Frutose somente após 24 semanas foi registrado distúrbio glicêmico, mas microsteatose, infiltrado de células inflamatórias no fígado (neutrófilos e macrófagos), concentrações portais de LPS aumentados além de aumento do nível sérico de AST foram registrados precocemente. Nestes modelos experimentais de NASH, não ocorre fibrose e o infiltrado hepático inicial de neutrófilos e macrófagos é substituído tardiamente (24 semanas) por células dendríticas e natural killer (NK). A expressão gênica de quimiocinas, receptores de quimiocinas e citocinas no fígado está aumentada após a introdução das dietas (1 semana), mas concentrações séricas detectáveis de algumas quimiocinas e citocinas foram observados mais claramente nos grupos intermediários da Frutose (12 semanas), enquanto que nos grupos DH ocorreram precocemente (1 semana). O uso de PTX em modelo de NASH induzida por DH reduziu a esteatose, a produção hepática de TNF-?, mas sem melhorar o controle glicêmico ou reduzir o peso/adiposidade dos animais. Como conclusão, em modelo de NASH associada à obesidade, o infiltrado hepático de células do sistema imune inato ocorre paralelamente ao estabelecimento da inflamação no tecido adiposo, mas no modelo de NASH por dieta rica em frutose, o infiltrado de células inflamatórias no fígado se correlaciona com concentrações portais de LPS aumentados. Embora não haja inflamação no tecido adiposo, a dieta rica em frutose foi capaz de estabelecer uma inflamação sistêmica como a descrita na obesidade. Nos dois modelos, o infiltrado de células inflamatórias no fígado é composto por neutrófilos e macrófagos inicialmente sendo substituído por células dendríticas e NK. A PTX parece ser uma opção terapêutica à NASH em obesos desde que acompanhada de outras abordagens, pois não ocorre melhora metabólica

Abstract: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is an inflammatory disease in which excess fat accumulates in the liver and it is usually associated with obesity. Innate immue cells attraction to the liver is an important factor to the beginning and progression of the disease, as well as, unbalanced production of adipokines and also intestinal endotoxins translocation. Pentoxifylline (PTX) shows benefits in alcoholic steatohepatitis patients, suggesting that it could also be useful for NASH. Thus, this project aims to evaluate the hepatic infiltrate of innate immune cells in an obesity model, induced by high fat diet (HFD) and a NASH model, induced by an isocaloric high fructose diet (IHFD), correlating to time/alterations in adipokine production and lipopolysaccharide (LPS) absorption, besides PTX actions as a therapeutic option for the treatment of NASH. C57BL/6 male mice received DH, IHFD and normal diet (ND) during 1, 6, 12 and 24 weeks. Swiss mice received HFD and ND during 12 and 24 weeks and they were treated with PTX 100 mg/kg/day in the last 14 days. Only HFD fed mice were obese. Fasting glucose disturbs were observed since 6 weeks of HFD groups, coinciding with increasing in inflammatory cells infiltrate in the adipose tissue (AT) (macrophages, dendritic cells and natural killer) and proinflammatory adipokines production, with increasing in inflammatory cells infiltration in the liver (neutrophils and macrophages), macrosteatosis and high AST serum levels. In IHFD, only after 24 weeks it was registered glycemic disturb, but microsteatosis, liver inflammatory infiltrate cells (neutrophils and macrophages), high LPS portal levels and increasing in serum AST levels were early observed. In these NASH experimental models there was no fibrosis and the initial hepatic infiltrate of neutrophils and macrophages was substituted later (24 weeks) by dendritic cells (DC) and natural killer (NK). The chemokines, chemokines receptors and cytokines gene expression in the liver is increased right after the diets introduction (1 week), but serum levels of some cytokines were clearly observed in intermediated IHFD group (12 weeks), while in HFD groups these changes had occurred in week 1. PTX use, in NASH models induced by HFD, showed a reduction in steatosis, in TNF-? hepatic production, but not in glycemic control and/or reduction in adiposity and weight of the animals. As a conclusion, in an NASH model associated with obesity, the hepatic infiltrate of immune cells occurs in parallel to the establishment of inflammation in the AT, but in the NASH model induced by IHFD the liver inflammatory cells infiltrated is correlated with high LPS portal levels. Although there is not inflammation in AT, the IHFD was able to set a systemic inflammation, as described in obesity. In both models, the inflammatory cells infiltrate in the liver is initially composed by neutrophils and macrophages and substituted by DC and NK. PTX seems to be a therapeutic option to NASH in obese patients concomitant with other approaches, because there is not any metabolic improvement
Subject: Frutose
Dieta hiperlipídica
Esteato hepatite não alcoolica
Adipocinas
Pentoxifilina
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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