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Type: TESE
Degree Level: Doutorado
Title: Permeabilização da membrana mitocondrial interna induzida por Ca2+ em condições de estresse oxidatico
Author: Kowaltowski, Alicia Juliana
Advisor: Vercesi, Anibal Eugenio, 1946-
Abstract: Resumo: A exposição de mitocôndrias a quantidades excessivas de Ca2+ pode levar a uma permeabilização não seletiva da membrana mitocondrial interna, conhecida como transição de permeabilidade mitocondrial (TPM). Estudos indicam que a TPM pode desencadear tanto a morte celular programada (apoptose) quanto acidental (necrose), e é inibida pela proteína antiapoptótica Bcl-2. Além disso, a apoptose e necrose envolvem processos de estresse oxidativo celular. Neste trabalho, integramos essas duas linhas de pesquisa, demonstrando que a permeabilização mitocondrial associada à TPM ocorre secundariamente à oxidação de proteínas de membrana, causada por espécies reativas de oxigênio geradas pela organela na presença de Ca2+. Nossos experimentos comprovam que a TPM pode ser inibida por catalase e peroxidases tiólicas como a tiorredoxina peroxidase e ebselen. Verificarnos também que células hiperexpressam Bcl-2 são resistentes à TPM induzida por estresse oxidativo mitocondrial, mas não pelo óxido de fenil arsina, que se liga diretamente a grupamentos tiólicos de proteínas. Além disso, mitocôndrias que hiperexpressam Bcl-2 tem maior resitência à oxidação de NAD(P)H. Deste modo, demonstramos que a permeabilização mitocondrial associada à TPM é causada por espécies reativas de oxigênio. O Bcl-2, que aumenta o poder redutor celular, previne a TPM por aumentar a capacidade redutora da mitocôndria.

Abstract: Excessive mitochondrial Ca2+ uptake may lead to a non-selective permeabilization of the inner mitocondrial membrane, known as mitocondrial permeability transition (MPT). Recent studies have shown that MPT may act as a trigger for both programmed cell death (apoptosis) or accidental cell death (necrosis), and that this process is inhibited by the anti apoptotic protein Bc1-2. Other studies have shown that both apoptosis and necrosis involve conditions of cellular oxidative' stress. Here, we propose a model for the occurance of MPT which integrates these findings. We demonstrate that mitochondrial permeabilization under conditions ofMPT is secondary to mitochondrial membrane protein thiol oxidation promoted by Ca2+ -stimulated, mitochondrially-generated reactive oxygen species. Thus, MPT is inhibited by catalase and the thiol peroxidases thiorredoxin peroxidase and ebselen. We also verified that mitochondria fIom cells overexpressing the Bc1-2 protein are resistant to MPT induced by mitochondrial oxidative stress, but not phenylarsine oxide, which binds direct1y to mitochondrial membrane protein thiol groups. In addition, Bc1-2 overexpressing cells are resistant to mitochondrial NAD(P)H oxidation. Taken together, our results show that non-selective mitochondrial permeabilization associated to MPT is caused by mitochondrially-generated reactive oxygen species. Bc1-2, which increases the cellular reductive capacity, prevents MPT by incrementing mitochondrial reducing power.
Subject: Mitocôndria
Cálcio
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 1999
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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