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Type: TESE DIGITAL
Title: Análise de uma série de casos de carcinoma de pulmão não pequenas células, correlacionando variáveis clínicas e terapêuticas com os genes EGFR e K-Ras e suas expressões proteicas
Title Alternative: Analysis of a series of cases of non- small cell lung cancer, correlating clinical and therapeutic variables with EGFR and K-Ras genes and its protein expression
Author: Honma, Helen Naemi, 1971-
Advisor: Zambon, Lair, 1956-
Abstract: Resumo: câncer de pulmão é a neoplasia com maior taxa de mortalidade, apesar do tratamento agressivo com cirurgia e da evolução no tratamento com quimioterapia e radioterapia. Os derivados de cisplatina são considerados o padrão ouro de tratamento de pacientes Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC). Entretanto, o desenvolvimento da resistência à cisplatina é comum e constitui o principal obstáculo à cura de tumores sensíveis. Recentemente, o avanço do conhecimento sobre as estruturas moleculares tem permitido novos estudos clínicos, principalmente nas vias de sinalização de receptores de tirosina quinase, que resultaram no desenvolvimento de terapias alvo, como os inibidores de tirosina quinase (ITKs) e alguns anticorpos monoclonais. Os aspectos moleculares do carcinoma de pulmão são poucos conhecidos na nossa população. Por isso, este estudo teve o objetivo de analisar as frequências das mutações e expressões dos genes EGFR e K-Ras e correlacionar esses achados com os aspectos clínicos, além de avaliar a influência dessas mutações e/ ou expressões na resposta à quimioterapia e na sobrevida. Foram analisados 129 pacientes para as mutações nos exons 18 ao 21 do gene EGFR. Nove (7%) apresentaram mutações (6 com deleções no exon 19 E746_A750 e 3 com mutações de ponto em heterozigose no exon 21, L858R, CTG para CGG). Em relação ao gene K-Ras, foram analisados 126 pacientes para os códons 12 e 13. Três (2,4%) apresentaram mutações no códon 12 (GGT para TGT). A expressão do EGFR foi positiva em 49,2% dos 132 pacientes avaliados e a expressão do K-Ras em 63,2% de 136 pacientes. Por fim, 50 pacientes atenderam aos critérios de inclusão e exclusão e completaram os 4 ciclos de quimioterapia citotóxica. Destes, 6 tinham mutações no gene EGFR (4 com deleções no exon 19, E746_A750 e 2 com mutações de ponto em heterozigose no exon 21, L858R) com frequência de 12% e uma mutação no gene K-Ras códon 12, GGT para TGT (1/44=2,3%). Dos seis pacientes CPNPC com mutação no EGFR, a taxa de resposta à quimioterapia citotóxica foi de 83,33% (5/6 casos) contrastando significativamente com a resposta dos 44 casos restantes que foi de 34,1% (15/44 casos; p= 0,032). Por meio da análise multivariada, observou-se que pacientes com essa mutação apresentam uma taxa de resposta 9,67 vezes maior do que pacientes sem a mutação (p= 0,047 e IC 95%: 1,03 - 90,41). A mediana do tempo de sobrevida global do grupo que apresentava mutação do EGFR 19-21 foi 37,76 meses [IC95%: indefinido] e do grupo sem a mutação foi de 10,26 meses [IC95%: 6,81 ¿ 13,72] (p = 0,008 Log Rank Test). Não houve correlação significativa da mutação do gene K-Ras ou das expressões com os aspectos clínicos, resposta à quimioterapia ou sobrevida. Os achados deste estudo evidenciaram que os pacientes com mutação no gene EGFR respondem melhor à quimioterapia citotóxica e têm maior sobrevida global quando comparados aos pacientes sem mutações

Abstract: Lung cancer is the cancer with highest mortality rate, despite aggressive treatment with surgery and the evolution of treatment with chemotherapy and radiotherapy. Derivatives of cisplatin are considered the gold standard therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. However, development of cisplatin resistance is common and constitutes the main obstacle for tumors sensitive cure. Recently, the advancement in knowledge of molecular structure has allowed new clinical studies, mainly in the receptor tyrosine kinase signaling pathways, which resulted in the development of targeted therapies, such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and some monoclonal antibodies. Molecular aspects of lung carcinoma are little known in our population. Therefore, this study aimed to analyze the frequency of mutations and expressions of EGFR and K-Ras and correlate these findings with the clinical aspects, in addition to evaluating the influence of these mutations and/or expressions in chemotherapy response and survival. 129 patients were analyzed for the EGFR gene mutations at exons 18 to 21 and 9 patients (7%) presented mutations (6 with deletions at exons 19, E746_A750 and 3 with heterozygous point mutations at exon 21, L858R, CTG to CGG). In relation to the K-Ras gene, 126 patients were analyzed at codons 12 and 13 and 3 patients (2.4%) presented mutations at codon 12 (GGT for TGT). The expression of EGFR was positive in 49.2% of 132 patients evaluated and the expression of K-Ras in 63.2% of 136 patients was positive as well. Finally, 50 patients met inclusion and exclusion criteria and completed the 4 cycles of cytotoxic chemotherapy. Of these, 6 were EGFR gene mutations (4 with deletions at exon 19, E746_A750 and 2 with heterozygous point mutations at exon 21, L858R, CTG to CGG) with 12% frequency and 1 mutation in the K-Ras gene, codon 12, GGT for TGT (1/44 = 2.3%). Of the six patients with EGFR mutation in NSCLC, the response rate to cytotoxic chemotherapy was 83.33% (5/6 cases), in significantly contrasting with the response of the 44 remaining cases which was 34.1% (15/44 cases; p = 0.032). Using multivariate analysis, it was observed patients with this mutation have a response rate of 9.67 times greater than patients without the mutation (p = 0.047 and 95% CI: 1.03-90.41). The median overall survival time of the group that presented the EGFR mutation 19-21 was 37.76 months [95% CI: undefined] and the group without the mutation was 10.26 months [95% CI: 6.81-13.72] (p = 0.008 Log Rank Test). There was no significant correlation of mutation of K-Ras gene or the expressions with clinical aspects, response to chemotherapy or survival. The findings of this study showed patients with mutations in EGFR gene respond better to chemotherapy and have greater cytotoxic overall survival when compared with patients without mutation
Subject: Neoplasias pulmonares
Quimioterapia
Receptor do fator de crescimento epidérmico
Terapia de alvo molecular
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:FCM - Dissertação e Tese

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