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Type: DISSERTAÇÃO
Degree Level: Mestrado
Title: Avaliação da atividade e distribuição do complexo de sinalização associado com a FAK em miocardio e cardiomiocitos de ratos infartados
Author: Machado, Graciela Araujo
Advisor: Franchini, Kleber Gomes, 1961-
Abstract: Resumo: Estímulos mecânicos provocam ativação precoce da quinase de adesão focal (Fak) no miocárdio. Esta ativação é acompanh~da pelo recrutamento de vias de sin31i7~ção intracelulares envolvidas no crescimento hipertrófico, bem como de outras vias envolvidas na sobrevivência celular. Dados anteriores obtidos em nosso laboratório demonstraram que o estímulo mecânico ativa a Fak e desempenha papel critico na regulação da re-expressão de genes fetais, sugerindo a participação deste sin31i7~dorintracelular no estabelecimento da hipertrofia e remode1amentocardíacos. No presente estudo, investigamos: 1- a expressão, fosforilação e distnDuiçãoda Fak no resíduo de tirosina 397 e 2 -a expressão e fosforilação nos resíduos Ser/Thr da Erk1l2, ambos na área de infarto e no miocárdio remoto, durante o processo de remodelamento do ventrículo esquerdo, em modelo experimental de infarto do miocárdioem ratos. Dados obtidos no pr esente trabalho demonstraram que a ligadura da artéria coronária descendente anterior provocou infartos classificados como infartos de extensão moderada a grande. As análises morfométicas e das pressões do ventrículo esquerdo, obtidas 1, 3, 7, 15 e 45 dias após o infarto, demonstraram dilatação da câmara, acomp~mh~dade aumentos do comprimento e diâmetro dos cardiomiócitos e aumentos da pressão diastólica final, eventos característicos do remodelamento cardíaco após infarto do miocárdio. Estes dados confirmam dados da literatura que demonstram que em infartos de grandes extensões, a tensão na parede do ventrículo esquerdo dificilmente se normaliza, o que ocasiona dilatação, tanto pelo estiramento da área remota, quanto por expansão da área de infarto, seguida de deterioração funcional progressiva do ventrículo. Além disto, experimentos com as técnicas de westem blot e imunohistoquímicademonstraram que após o infarto do miocárdio ocorre ativação da Fak no miocárdio remoto, detectada com anticorpo específico para a Fak fosforilada no resíduo de tirosina 397, presente já no primeiro dia e mantida até 45 de evolução do infarto do miocárdio. Por outro lado, na área do infarto, houve desaparecimento da expressão da Fale,seguida de aumento progressivo de sua expressão e atividade, ao longo da evolução do processo de cicatrização. Importante observar, que o aumento da expressão e atividade da Fak na região do infarto foi acompanhada pela infiltração de células inflamatórias naquela região. Semelhante ao que foi observado com a Fak demonstramos a ativação e expressão da ErkI/2, tanto na área remota, quanto na área de infarto. Diante dos resultados obtidos nesta investigação e ainda com base nos estudos anteriores de nosso laboratório, podemos inferir que a atividade aumentada da Fak no miocárdio remoto possa contribuir para o estabelecimento do crescimento hipertrófico dos cardiomiócitos. No entanto, também é possível que a ativação excessiva e prolongada da Fale, tanto nos cardiomiócitos, quanto nas células intersticiais e inflamatórias ative mecanismos de sinalização que contnDuem para a deterioração funcional e estrutural do miocárdio, de tal forma, que a modulação de sua atividade no infarto do miocárdio pode trazer beneficiosterapêuticos

Abstract: Mechanical stimuli initiate an acute activation of focal adhesion molecule (Fak) in the myocardium. This Fak activation initiates intracellular pathways that cnlmlnHtein the hypertrophy development. In addition, the activation of Fak can be accompanied by activation of other intracellular signa1ingpathways involved in the cellular growth. Data obtained in our laboratory demonstrated that mechanical stress activates Fak and it is crucial in the regulation of fetal genes re-expression, demonstrating the important role of Fak in the hypertrophy and cardiac remodeling. In the present study we investigated: 1 - Fak expression and phosphorylation at Tyr-397 residue in the infarcted area and in the remote myocardium; 2 - Erk 1/2 expression and activation at SerlThr residue in the infarcted area and in the remote myocardium. These events were observed during left ventricle (LV) myocardial remodeling afier myocardial infarction in rats. In this study the ligation of the left anterior descending artery induced infarcted area of the LV, classified as moderate to large extension. Morphometrical and hemodinamic ana1ysisevaluated 1, 3, 7, 15 e 45 afier myocardial infarction demonstrated that the LV diastolic final pressure and diameter was markedly elevated, and that cardiac myocytes became elongated and hypertrophied. These results were confirmed by data obtained in the literature that demonstrated that afier a large to moderate myocardial infarction the LV undergoes a series of morphologic changes characterized by progressive increase inLV mass and volume and decrease in global LV systolicperformance. In addition, using westem blot and immunohistochemica1techniques, we a1so demonstrated that Fak is phosphorylated at Tyr-397 in the remote myocardium in the first day up to 45 days afier LV infarction. On the other hand, the absence ofFak expression in the infarcted area by the 1st day afier the myocardial infarction was followed by a progressive increase of Fak expression and activation, paralleled to scaring processes and intlammatory cell migration at this site. Similarly, we observed Erk 1/2 expression and activation in the infarcted and remote area. Since Fak was constantly activated in the remote area demonstrated in the present study, and based on the results obtained in our laboratory that demonstrated the important role of the Fak in the myocardial remodeling afier pressure overload, we hypothesize that Fak could contribute to hypertrophic growth afier myocardial infarction. On the other hand, the increase in the Fak activation in the myocardium and/or intlammatory cells could be deleterious, and could contribute to the dysfunction ofthe heart. Thus, the Fak would be a new therapeutic target in the future
Subject: Coração
Miocárdio
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2004
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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