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Type: TESE DIGITAL
Title: Valor da expressão de marcadores de apoptose, angiogênese e proliferação celular no diagnóstico diferencial de lesões benignas e malignas da tireoide : correlação clínica, citológica e ultrassonográfica
Title Alternative: Value of apoptotic, angiogenesis and proliferation cell protein expression in diagnosis of malign and benign thyroid lesions : clinical, sonographic and cytological correlation
Author: Maia, Frederico Fernandes Ribeiro, 1979-
Advisor: Zantut-Wittmann, Denise Engelbrecht, 1959-
Abstract: Resumo: Nódulos tireoidianos são frequentes em nosso meio, sendo que em 10 a 30% dos casos a citologia é indeterminada. A avaliação combinada por métodos de imagem e citologia pelos atuais critérios ultrassonográficos TI-RADS (thyroid imaging reporting and data system) e citológico (Bethesda) em nódulos indeterminados ainda é pouco explorada na literatura. O uso de marcadores moleculares na citologia vem sendo investigado e pode representar ferramenta auxiliar no manejo do nódulo indeterminado. Estudos prévios evidenciam a participação de diversas proteínas relacionadas à apoptose, proliferação celular e angiogênese em diferentes tipos de neoplasias. No entanto, o papel desses marcadores na tumorigênese tireoidiana ainda não está bem estabelecido na literatura. Esse estudo analisou o perfil de expressão de proteínas de apoptose, angiogênese e controle do ciclo celular em diferentes lesões tireoidianas, e seu impacto clínico na diferenciação histológica de nódulos benignos e malignos de tireoide. Buscamos ainda estratificar o risco de malignidade em nódulos com citologia indeterminada pela combinação de método que avalia imagem ultrassonográfica (TI-RADS) e a classificação citológica pelo sistema de Bethesda. Revisamos os dados clínicos, cito-, histopatológicos e de imagem à ultrassonografia (US) de 242 pacientes, sendo 138 casos incluídos no estudo por imunoistoquímica (IHC). As citologias e laudos/imagens de US foram revisados às cegas e classificados pelos sistemas Bethesda e TI-RADS, respectivamente. Avaliamos a expressão de marcadores de angiogênese (VEGF), crescimento celular (p27, Ki-67) e apoptose (Fas, FasL, Bcl-2, Mcl-1) por IHC em 282 tecidos tireoidianos parafinados: 81 neoplasias (22 adenomas foliculares, AF; 59 carcinomas papilíferos, CPT) e 201 lesões não tumorais (57 casos de bócio colóide; 33, de tireoidite de Hashimoto, e 111 de tecidos tireoidianos normais). Variáveis clínicas e pela US foram comparadas aos resultados de expressão dos diversos marcadores utilizados. Pela citologia de Bethesda, identificamos malignidade em 8,7%, 51,3% e 67,5% dos casos de categorias III, IV e V, respectivamente. Verificamos que 80% dos nódulos com citologia Bethesda III apresentavam TI-RADS 3 e 4A (baixa suspeita de malignidade), com valor preditivo negativo (VPN) de 90%. Os nódulos de alta suspeita à US (TI-RADS 4B e 5) com citologias IV e V de Bethesda apresentaram alto risco de malignidade (75% e 76,9%, respectivamente; P<0,001). A expressão da proteína Mcl-1 foi mais evidente em nódulos malignos (CPT, 91,2%) versus benignos (30,4%, P=0,003), com alto VPN: 91%; valor preditivo positivo, VPP: 68,4% e acurácia de 78%. Alta frequência de expressão do marcador de proliferação celular Ki-67 foi observada em tumores malignos (CPT, 34%) vs. benignos (AF, 19%; P=0,031). Nos casos de CPT que apresentavam forte expressão de Mcl-1 (n=38, 66,7%), foi observada maior taxa de expressão de Ki-67 simultaneamente, em 57,5% dos casos, que resultou em maior especificidade (71%) e VPP (75,8%). Os demais marcadores (VEGF, p27, Fas, FasL, e Bcl-2) não mostraram diferença estatística na caracterização de nódulos benignos e malignos. Não houve correlação entre a expressão de Mcl-1 e as variáveis clinico-ultrassonográficas. A combinação dos sistemas classificatórios TI-RADS (US) e citológico de Bethesda aumentou a acurácia na determinação do risco de malignidade em nódulos com citologia indeterminada. Verificamos uma frequência significativa de forte expressão de Mcl-1 em casos de CPT, com alta acurácia na diferenciação histológica entre lesões benignas e malignas. O perfil de forte expressão Mcl-1(+)/Ki-67(+) proporcionou maior especificidade e VPP na diferenciação histológica de malignidade; podendo servir de base para futuros estudos em relação ao prognóstico do câncer de tireoide, bem como na área diagnóstica, que envolva o estudo de marcadores moleculares na citologia de nódulos tireoidianos

Abstract: Thyroid nodules are a clinical common problem and cytology is indeterminate in 10-30% of cases. The combination of ultrasound (US) criteria as thyroid imaging reporting and data system (TI-RADS) and Bethesda cytological classification system in indeterminate thyroid nodules has not been examined extensively. The molecular analysis of thyroid cytology samples may help clinicians and should facilitate the optimal management. Although there are evidences of the involvement of apoptotic, angiogenic and proliferative proteins in other solid tumors, data on thyroid carcinomas are still lacking. This study evaluates the relationship between expression of apoptotic, angiogenic and proliferative cell markers and thyroid nodule, and their clinical utility in differential diagnosis of benign and malign thyroid lesions. We still aimed to stratify indeterminate nodules (Bethesda III to V) according to risk of malignancy determined by combining US (TI-RADS) and cytology (Bethesda) classification system. Histopathological, cytological and US data from 242 patients were reviewed, including 138 nodules available for immunochemistry (IHC) study. All thyroid cytopathological slides and US reports were blinded reviewed and classified according to Bethesda system and TI-RADS scores. We used both visual and semi-quantitative IHC analysis to evaluate expression of angiogenic (VEGF), growth cell (Ki-67, p27), and apoptotic markers (Fas, FasL, Bcl-2, Mcl-1) in 282 paraffin-embedded thyroid tissues as follows: 81 neoplastic (22 follicular adenomas, TFA; 59 papillary carcinomas, PTC) and 201 non-neoplastic tissues (57 adenomatoid nodules, AN; 33 Hashimoto¿s thyroiditis, HT; and 111 normal thyroid tissue). Clinical history and US data were compared to all markers expression. The malignancy rate was 8.7%, 51.3% and 67.5% for cytological results obtained previously the surgery and classified as Bethesda categories III, IV and V, respectively. TI-RADS 3 and 4A scores (low suspicious) were observed in 80% of Bethesda III, led to 90% NPV. For nodules scored as TI-RADS 4B and 5 (high suspicious), the combined Bethesda IV and V resulted higher malignancy risk (75% and 76.9%, respectively, P<0.001). The Mcl-1 expression was evident in 30.4% of benign versus 91.2% of malign tissues (P=0.003; negative predictive value, NPV = 91%; positive predictive value, PPV = 68.4%; 78% accuracy). The proliferative cell marker Ki-67 stained positive in 34% of PTCs versus 19% of TFAs (P=0.031). Mcl-1 and Ki-67 strong co-expression were identified in 57.5% PTCs, enhancing specificity (71%) and PPV (75.8%). VEGF, p27, Fas, FasL, and Bcl-2 immunostaining showed no difference between malign and benign neoplasms. Mcl-1 expression was not associated with any clinical or image feature of malignancy. In summary, a surgical approach should be considered for thyroid nodules classified as indeterminate cytology when TI-RADS 4B and 5 were concomitant. Moreover, this study demonstrates the frequent occurrence of Mcl-1 expression in PTC specimens. Mcl-1 expression by IHC in thyroid tissues was hard to distinguish PTCs from benign thyroid diseases. The Mcl-1(+)/Ki-67(+) strong expression profile enhancing specificity and PPV for histologically diagnosis, which may serve as the basis for future research in the thyroid cancer prognosis and diagnostic field of molecular markers obtained during a cytological analyzes
Subject: Nódulo da glândula tireoide
Citologia
Neoplasias da glândula tireoide
Apoptose
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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