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Type: TESE
Degree Level: Doutorado
Title: Polimorfismos em genes do sistema da glutationa-S-transferase de detoxificação celular na farmacogenética da cisplatina associada à radioterapia em portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço
Title Alternative: Polymorphisms in genes of the glutathiona-S-transferase system of cellular detoxification in cisplatin pharmacogenetics associated to radiotherapy in patients with squamous cells carcinoma of the head and neck
Author: Pincinato, Eder de Carvalho, 1974-
Advisor: Lima, Carmen Silvia Passos, 1957-
Abstract: Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). A resposta ao tratamento bem como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo e tal fato pode ser explicado pela variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo foi o de verificar se habilidades herdadas na detoxificação da CDDP, mediadas pelas enzimas GSTM1, GSTT1 e GSTP1, alteram os efeitos terapêuticos, colaterais e a concentração de CDDP urinária em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes com CCECP tratados com CDDP associada à RT. Os genótipos dos polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1 Ile105Val foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) multiplex e PCR seguida de digestão enzimática, respectivamente, em DNA de sangue periférico. A resposta ao tratamento foi avaliada por exame clínico e tomografia computadorizada do pescoço. Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por questionários e exames laboratoriais. As toxicidades renal e auditiva foram avaliadas por clearance de creatinina estimado (ClCrea), taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr (TFG) e audiometria tonal limiar. As concentrações urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Pacientes com a deleção homozigótica do gene GSTT1 estiveram sob risco 0,09 (IC 95%: 0,02-0,41) vezes menor de ocorrência de vômitos, 0,22 (IC 95%: 0,05-0,89) vezes menor de ototoxicidade e menor redução de ClCrea (81,69 ± 21,40 para 84,13 ± 25,69 versus 93,16 ± 28,94 para 77,52 ± 23,96 mL/min/1,73m²) e de TFG (79,56 ± 20,68 para 69,94 ± 21,40 versus 84,38 ± 19,96 para 62,87 ± 20,72 mL/min/1,73m²) do que os portadores do gene. Já os pacientes com o alelo Val do polimorfismo GSTP1 Ile105Val estiveram sob risco 6,32 vezes maior de ocorrência de vômitos acentuados (IC 95%: 2,05-19,51), 3,35 vezes maior de ototoxicidade acentuada (IC 95%: 1,03-10,96) e maior redução de TFG (80,87 ± 21,73 para 66,97 ± 24,96 versus 85,35 ± 18,76 para 62,19 ± 17,40 mL/min/1,73m²) do que os portadores do genótipo Ile/Ile. Maior concentração urinária de CDDP foi observada em pacientes com a deleção homozigótica do gene GSTT1, quando comparados aos pacientes com a presença do gene (429,58 ± 116,24 versus 253,42 ± 95,20 ug CDDP/mg creatinina). Concluímos que estes polimorfismos desempenham papéis importantes na ocorrência de eventos adversos da terapêutica e excreção urinária do CDDP. Acreditamos que estes resultados possam constituir a base preliminar para o tratamento personalizado futuro de pacientes com CCECP

Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The response to treatment as well as its side effects vary among individuals, and this fact may be explaned by the genetic variability in metabolism of CDDP. The aim of this study was to access if inherited ability to cellular CDDP detoxification, mediated by GSTM1, GSTT1 and GSTP1 enzymes alters the therapeutic and side effects of CDDP and RT and urinary concentration of CDDP in HNSCC patients. We evaluated, prospectively, 90 consecutive HNSCC patients, who received CDDP associated RT as treatment. Genotypes of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 Ile105Val polymorphisms were analyzed by multiplex polymerase chain reaction (PCR) and PCR followed by restriction enzyme digestion, respectively, in peripheral blood DNA. Treatment response was assessed by clinical examination and computed tomography of neck. Treatment side effects were ranked through questionnaire and laboratory tests. Renal and hearing toxicities were assessed using, respectively, estimated creatinine clearance and glomerular filtration 51Cr-EDTA and pure tone threshold audiometry. Urinary doses of CDDP were performed by high performance liquid chromatography (HPLC). Patients with the GSTT1-null genotype had a 0.09 times (95% CI:0.02-0.41) decreased risk for vomiting, 0.22 times (95% CI:0.05-0.89) decreased risk for ototoxicity, less creatinine clearance decreases (81.69 ± 21.40 to 84.13 ± 25.69 versus 93.16 ± 28.94 to 77.52 ± 23.96 mL/min/1.73m²) and glomerular filtration 51Cr-EDTA (79.56 ± 20.68 to 69.94 ± 21.40 versus 84.38 ± 19.96 to 62.87 ± 20.72 mL/min/1.73m²) than GSTT1-present genotype. Patients with Val allele of GSTP1 Ile105Val polymorphism had 6.32 higher risk presenting high grade vomiting (95% CI: 2.05-19.51), 3.35 higher risk to high grade ototoxicity (95% CI: 1.03-10.96) and higher glomerular filtration 51Cr-EDTA reduction (80.87 ± 21.73 to 66.97 ± 24.96 versus 85.35 ± 18.76 to 62.19 ± 17.40 mL/min/1.73m²) when compared to wild genotype. Higher CDDP urinary level was observed in patients with the GSTT1-null genotype, compared to patients with the gene (429.58 ± 116.24 versus 253.42 ± 95.20 ug CDDP/mg creatinine). We concluded that these genetic polymorphisms have important roles in complete response rate, in occurrence of side effects, and in urinary CDDP excretion. We believe that this data may constitute preliminary basis of future personalized treatment of HNSCC patients
Subject: Polimorfismo (Genética)
Neoplasias de cabeça e pescoço
Cisplatino
Glutationa transferase
Editor: [s.n.]
Citation: PINCINATO, Eder de Carvalho. Polimorfismos em genes do sistema da glutationa-S-transferase de detoxificação celular na farmacogenética da cisplatina associada à radioterapia em portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço. 2015. 148 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/308607>. Acesso em: 27 ago. 2018.
Date Issue: 2015
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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