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Type: TESE
Title: Estudo das bases moleculares para cutis laxa autossômica recessiva tipo II
Title Alternative: Study of the molecular basis for type II autossomal recessive cutis laxa
Author: Scherrer, Daniel Zanetti
Advisor: Steiner, Carlos Eduardo, 1969-
Abstract: Resumo: Cutis laxa autossômica tipo II (CLAR tipo II) é um distúrbio raro do tecido conectivo em que a pele perde sua firmeza, cedendo excessivamente e conferindo ao indivíduo um aspecto envelhecido. Sugere-se que CLAR tipo II seja a mesma entidade descrita como "síndrome da pele enrugada" e gerodermia osteodisplástica. Tal confusão quanto à nomenclatura é, em parte, causada pelo conhecimento limitado de suas bases biológicas. O presente estudo visou analisar três famílias não aparentadas com quadro típico de CLAR tipo II para mutações nos genes ATP6V0A2, SCYL1BP1 e PYCR1. Nenhuma mutação foi identificada nos genes ATP6V0A2 e SCYL1BP1. Por outro lado, a triagem de mutações por sequenciamento direto do DNA no gene PYCR1, que desempenha um papel crítico na biossíntese de prolina, revelou duas novas variantes (p.Q10X e p.A241V), com efeito patogênico predito por análises de bioinformática. Em complementação, foi determinado o perfil de expressão gênica em tecido de pele e fibroblasto a partir de dois indivíduos com CLAR tipo II pela investigação de microarranjos, identificando os genes e as vias metabólicas possivelmente alteradas em tal condição, com a finalidade de entender os mecanismos subjacentes a este tipo de cutis laxa. Foi utilizado o Human Genome U133 Plus 2.0 array (Affymetrix¿), e analisados por meio dos pacotes Affy e RankProd do BioConductor. O perfil transcricional apresentado por pele fresca pela análise de microarranjos nos indivíduos com CLAR tipo II detectou 542 genes diferencialmente expressos em comparação com controles saudáveis pareados por sexo, idade e topografia anatômica. A análise de enriquecimento das categorias de ontologia gênica, utilizando o programa DAVID, incluiu a diferenciação e desenvolvimento epidérmico, ectodérmico e de queratinócitos. As vias de sinalização mais ativadas analisadas por software Ingenuity foram relacionadas a doenças e condições dermatológicas, além de "câncer, desenvolvimento e função do tecido conjuntivo, esquelético e muscular", bem como o metabolismo lipídico. Este é o primeiro estudo utilizando investigação de microarranjos na doença CLAR tipo II. Os resultados incluíram duas novas alterações genéticas (p.Q10X e p.A241V), além de fornecer uma visão completa das vias celulares diferencialmente expressas em tal condição. Desta forma, estes resultados contribuem para uma melhor compreensão da CLAR tipo II quanto aos mecanismos moleculares e nosologia

Abstract: Autosomal recessive cutis laxa, type 2 (ARCL2), is a rare disorder of connective tissue in which the skin sags excessively, giving to the individual an aged aspect. It has been suggested that ARCL2 is the same entity described under the denominations of wrinkly skin syndrome and gerodermia osteodysplastica. Such confusion is caused, in part, due to limited knowledge of its molecular basis. In the present study three unrelated families with ARCL2 were analyzed for mutations in ATP6V0A2, SCYL1BP1, and PYCR1. No causative mutations were identified in ATP6V0A2 and SCYL1BP1. However, screening for mutations in PYCR1 revealed two new variant (p.Q10X and p.A241V) by direct DNA sequencing, with predicted pathogenic effect on bioinformatic analysis. In complementation, in order to shed some light into the molecular mechanisms underlying this type of cutis laxa, gene expression profile in skin tissue and fibroblast were studied in two patients with ARCL2 using microarray investigation. This study was performed using the Human Genome U133 Plus 2.0 array (Affymetrix¿), and analyzed using Affy and RankProd packages from Bioconductor. Transcriptional profiling in skin tissue by microarray analysis from ARCL2 patients detected 542 differentially expressed genes compared to healthy controls matched by gender, age, and anatomic region. The top enriched gene ontology categories analyzed by DAVID included the differentiation and development of keratinocytes, epidermis and ectoderm. Among the most activated signaling pathways analyzed by Ingenuity software were related diseases and dermatological conditions and "cancer, connective tissue development and function, skeletal and muscular systems" as well as lipid metabolism. This is the first study using microarray investigation in the ARCL2 disease. Our results include two new genetic alterations (p.Q10X and p.A241V) and also provide a complete view of cellular pathways differentially expressed in such condition. The present study contributed to a better understanding of ARCL2 molecular mechanisms and nosology of this group
Subject: Cutis laxa
Sindrome da pele enrugada
Gerodermia osteodisplastica
Biologia molecular
Perfil da expressão genica
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2012
Appears in Collections:FCM - Dissertação e Tese

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