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Type: TESE
Title: The influence of the DNA conformation on the radiation-induced DNA damage probabilities = A influência da conformação do DNA nas probabilidades de dano induzido por radiações
Title Alternative: A influência da conformação do DNA nas probabilidades de dano induzido por radiações
Author: Tello Cajiao, John James, 1990-
Advisor: Bernal Rodriguez, Mario Antonio, 1972-
Rodriguez, Mario Antonio Bernal, 1972-
Abstract: Resumo: O objetivo deste trabalho é estudar a influência da conformação do DNA na probabilidade de dano direto produzido por partículas ionizantes. Além disso, os fundamentos mecanicísticos do modelo Linear-Quadrático são investigadas através de um modelo biofísico desenvolvido neste trabalho, baseado na TADR (Teoria da Ação Dual da Radiação). Para este fim, três modelos geométricos do material genético foram construídos. Os modelos têm resolução atomística e levam em conta ? 10^9 pares de base (bps) nas configurações A,B e Z do DNA. A partir de um único bp, os diferentes níveis organizacionais no interior do núcleo da célula foram criados por meio de transformações lineares. Em seguida, o código Monte Carlo (MC) GEANT4-DNA foi usado para simular o transporte de prótons de 0.5, 1, 5, 7 e 10 MeV assim como de partículas alfa de 2, 5, 7 e 10M eV . O número de partículas em cada caso é de tal modo que as doses absorvidas estão entre 0.5 ? 16Gy. Os três modelos foram consistentes com as dimensões das estruturas reais. Em particular, os modelos foram compatíveis com a exigência de que o diâmetro da cromatina seja de 30 nm, bem como com os volumes bp reportados em outros trabalhos. Os rendimentos tanto das quebras totais quanto das quebras duplas (TSBY e DSBY) foram obtidos para cada qualidade de radiação. Além disso, a probabilidade de impacto (SHP) definida como a razão entre o volume do DNA e o volume núcleo, foi calculada teoricamente e a partir das simulações. O modelo biofísico em conjunto com as simulações MC forneceu o número de lesões letais (N_LL) em função da dose, para prótons de 0,5 e 10 MeV, e para partículas alfa de 2 e 10 MeV . Os N_LL puderam ser divididos em aqueles criados por uma única trajetória e aqueles originados pela interacção de duas trajetórias. Concluiu-se que o TSBY é praticamente determinada pela SHP e depende fracamente da qualidade de radiação incidente. No entanto, o DSBY mostrou forte dependência tanto da conformação do DNA quanto da qualidade de radiação. Isto é devido à relação entre a capacidade de agrupamento das deposições de energia para uma radiação dada e o empacotamento do DNA. Por outro lado, a análise dos mecanismos de produção de dano, baseada na TADR e testada com o modelo biofísico desenvolvido, mostraram que os efeitos de uma única trajetória (de primeira ordem) dependem linearmente com a dose. Além disso, os efeitos inter-trajetórias seguem um comportamento quadrático com a dose, com um termo linear que influencia o mecanismo de primeira ordem. Isto significa que o comportamento linear-quadrático do N_LL com a dose, tem fundamentos mecanicistas, pelo menos, na primeira fase do dano

Abstract: The aim of this work is to study the influence of the DNA conformation on the probability of direct damage induction by ionizing particles. Also, the mechanistic grounds of the Linear-Quadratic radiobiological model are investigated through the eyes of a home-made biophysical model based on the DRAT (Dual Radiation Action Theory). To this end, three geometrical models of the genetic material were constructed. The models have atomistic resolution and account for ? 10^9 base pairs (bps) in the A-, B- and Z-DNA configurations. Starting from a single bp, the different organizational levels inside the cell nucleus were created by means of linear transformations. Next, the Monte Carlo (MC) code GEANT4-DNA was used to simulate the transport of protons of 0.5, 1, 5, 7 and 10 MeV , and alpha particles of 2, 5, 7 and 10 MeV. The number of particles in each case is such that the absorbed doses range between 0.5 Gy and 16 Gy. The three models proved to be consistent with the dimensions of the real structures. In particular, the models were compatible with the 30 nm chromatin fiber diameter requirement as well as with the bp volumes reported in other works. The Total and Double Strand Break Yields (TSBY and DSBY) were obtained for every radiation quality. Also, the Site-Hit Probability (SHP) defined as the total target to the nucleus volume ratio, was computed theoretically and from the simulations. The biophysical model in conjunction with the MC simulations furnished the number of lethal lesions (N_LL) as a function of dose, for protons of 0.5 and 10 MeV , and for alpha particles of 2 and 10 MeV . The N_LL could be split into those created by a single track and those originated by interaction of two tracks. It is concluded that the TSBY is practically determined by the SHP and depends weakly on the incident radiation quality. Nevertheless, the DSBY showed strong dependence on both the DNA conformation and the radiation quality. This is due to the interplay between the energy deposition clustering capacity of a given radiation and the DNA spatial packing. On the other hand, the analysis of the mechanisms of damage production based on the DRAT and tested with the biophysical model developed, showed that single-track (first order) effects depend linearly on the dose. Moreover, inter-track effects follows a quadratic behavior with the dose, having a linear term that influences the first order mechanism. This means that the Linear-Quadratic behavior of the N_LL with the dose, has mechanistic groundings at least at the first stage of the damage
Subject: Radiobiologia
DNA
Monte Carlo, Método de
Modelo linear-quadrático
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2016
Appears in Collections:IFGW - Tese e Dissertação

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