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Type: TESE DIGITAL
Title: Estudos visando à síntese de aminoácidos poli-hidroxilados e nova abordagem para a síntese de piranonas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman
Title Alternative: Studies aiming the synthesis of polyhydroxylated aminoacid and a new approach for the synthesis of piranones starting from Morita-Baylis-Hillman adducts
Author: Guidotti, Bruno Boni, 1988-
Advisor: Coelho, Fernando Antonio Santos, 1956-
Abstract: Resumo: As polioxinas são uma classe de moléculas conhecidas como potente inibidoras da quitina sintetase, enzima que catalisa a reação final da biossíntese da quitina presente na parede celular de fungos. Estas moléculas são constituídas por uma porção peptídica derivada do ácido (+)-polioxâmico, aminoácido poli-hidroxilado constituído por três centros estereogênicos (2S, 3S, 4S). As esfingofunginas são uma classe de moléculas apresentam o ácido 3,4-diepi-polioxâmico e também apresentam atividade antifúngica, atuando como inibidores da palmitoil transferase, enzima que catalisa a primeira etapa da biossíntese de esfingolipídios que são os principais constituintes da membrana celular de fungos. Os resíduos de aminoácidos presentes nessas moléculas são sua porção mais sofisticada e também o foco de suas sínteses totais. Por este motivo, existem diversos trabalhos para síntese total do ácido (+)-polioxâmico e de seus outros epímeros (natural ou não). No entanto, poucas estratégias são capazes de sintetizar mais de um desses derivados. Com base nestes antecedentes, a primeira parte desse trabalho teve como objetivo a síntese de todos os epímeros do ácido polioxâmico, através de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH) utilizando uma mesma estratégia para sintetizá-los, modificando apenas o aldeído de partida. Os estudos iniciais foram feitos com o O-isopropilideno-(R)-gliceraldeído, a fim de otimizar a rota sintética para que posteriormente esta fosse aplicada com o seu enantiômero (S) para os demais ácidos polioxâmicos fossem sintetizados. A rota mostrou-se eficiente até a etapa de ozonólise, obtendo rendimentos muito bons, porém a etapa de inserção do nitrogênio não forneceu os resultados esperados. Produtos naturais contendo piranonas em sua estrutura são muito abundantes. Além disso, possuem diversas atividades biológicas, tais como antitumoral, antiviral, antifúngica e antibacteriana. Estes núcleos podem ser facilmente acessados através da reação de Achmatowicz que transforma 2-furanocarbinóis em 6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-onas. O grupamento carbinol na posição 2 do anel furânico é essencial para que o rearranjo ocorra e, por isso, são descritos algumas metodologias para sua formação. No entanto, algumas destas metodologias utilizam reagentes muito caros e tóxicos, uso de metais de transição, sensibilidade à umidade e/ou ao oxigênio, ou experimentais laborioso. Este trabalho descreve pela primeira vez a síntese de 6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-onas através de uma nova estratégia de acesso a derivados de 2-furanocarbinóis via a reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Esta estratégia é muito branda, não tem a necessidade de cuidados com as condições reacionais, possui elevada economia atômica e, além disso, origina, em apenas duas etapas, moléculas densamente funcionalizadas que podem ser intermediários sintéticos bastante promissores. A estratégia funcionou muito bem. Os adutos reagiram em 5 min. com rendimentos bons e diastereosseletividades moderadas a excelentes. A estereoquímica relativa do isômero majoritário (trans) foi determinada via experimento de NOE seletivo

Abstract: The polyoxins are a class of molecules known as potent inhibitors of chitin synthetase, enzyme which catalyzes the final reaction of chitin¿s biosynthetic pathway present in the cell wall of fungi. This molecules composed of a peptidic portion derived from a polyhydroxylated aminoacid called (+)-polioxamic acid. The sphingofungins are a class of molecules constituted by the 3,4-diepi-polioxamic acid and also exhibit antifungal activity, acting as palmitoyl transferase inhibitor, enzyme that catalyzes the first step of sphingolipid biosynthesis which are the main constituent of fungal cell membrane. The aminoacid residues present in these molecules are its most sophisticated portion and also the focus of their total syntheses. For this reason, there are several studies for the total synthesis of (+)-polyoxamic acid and its epimers (natural or not). However, few strategies are able to synthesize more than one epimer. Base on this background, this part of the study aimed to the synthesis of all diastereomers of polyoxamic acid starting from Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. The initial studies were carried out using the O-isopropylidene-(R)-glyceraldehyde in order to optimize the synthetic route and then use the optimized route with its enantiomer (S) for the others polyoxamic acids to be synthesized. The route proved to be effective until the ozonolysis step, obtaining very good yields, however the nitrogen insertion step did not provide the expected results. The pyranone ring system is present in the structure of several bioactive natural products, such as anti-tumoral, antiviral, antifungal and antibacterial agents. This ring system can be easily achieved through the Achmatowicz rearrangement which converts 2-furanylcarbinols into 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ones. The carbinol group in the position 2 of the furan ring is essential for the rearrangement to occur, so there are some methods to access this structure pattern. Nonetheless, these methods usually use expensive and toxic reagents, transition metals, sensitivity to moisture and/or oxigen, or laborious experimental procedures. This work describes the synthesis of new 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ones through 2-furanylcarbinols prepared via Morita-Baylis-Hillman(MBH) reaction. This new strategy is mild, do not need special reaction conditions and present high atom economy. Furthermore, this strategy allows the access to densely functionalized molecules in just two steps, which can be very interesting synthetic intermediates. A set of MBH adducts were submitted to the Achmatowicz rearrangement. The rearrangement occurred in 5 min. and furnished the required products in good yields and moderate to good diastereoselectivity. The relative stereochemistry of major diastereomer (trans) was determined by selective NOE
Subject: Piranonas
Achmatowicz
Rearranjos (Quimica)
Ácido polioxâmico
Morita-Baylis-Hillman
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2015
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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