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Type: TESE
Title: Estudos visando a sintese total do alcaloide (+/-)-Plicamina : sintese do intermediario diidroisoquinolinico N-alquilado
Title Alternative: Studies toward the total synthesis of (+/-)-Plicamine Alkaloid : synthesis of intermediate dihydroisoquinoline N-alkylated.
Author: Lopes, Elizandra Cristiane da Silva
Advisor: Coelho, Fernado Antonio Santos
Coelho, Fernando Antonio Santos, 1956-
Abstract: Resumo: Os alcalóides isolados de plantas da família Amaryllidaceae são conhecidos desde a antiguidade e vem sendo utilizados na medicina popular para o tratamento de várias enfermidades. Esses alcalóides constituem uma importante classe de produtos naturais a serem exploradas e como possuem uma grande variedade e complexidade estrutural, apresentam diferentes propriedades biológicas, dentre as quais destacamos: atividades antiviral, anticolinérgica, antineoplásica, antiintlamatória, analgésica, citotóxica, antimalarial e ativadora do sistema nervoso central. A (+)-Plicamina (10), um alcalóide membro da família Amaryllidaceae foi isolado de plantas da espécie Galanthus plicatus subsp. byzantinus por Hesse e col. em 1999. Esse alcalóide apresenta na estrutura o sistema 2-benzopirano[3,4-c]-hidroindolano, policíclico, de relativa complexidade (Figura 1). Em 2002, Ley e col. descreveram a primeira síntese total e assimétrica do alcalóide (+)-Plicamina (10), empregando como estratégia reagentes suportados em fase sólida. Este trabalho tem o objetivo de estabelecer uma nova abordagem para a síntese total e/ou formal do alcalóide (±)-Plicamina (10), explorando a potencialidade sintética de adutos de Bayllis-HilIman, como matéria-prima simples, de fácil obtenção, baixo custo e elevada versatilidade. Os resultados alcançados, que levaram à síntese estereosseletiva do fragmento isoquinolínico presente nesse alcalóide, estão resumidos no Esquema 1. O intermediário diidroisoquinoIínico N-alquilado (±)-164 foi obtido a partir do aduto de Baylis-HilIman 90, que mediante a reação de hidroboração de um éter de silício bis-alílico, forneceu o intermediário (±)-101, com boa diastereosseletividade dependendo da borana empregada. A seqüência de oxidações forneceu o ácido carboxílico (±)-107, transformado na amina (±)-126, através de um rearranjo de Curtius. A reação de N-alquilação de (±)-126 formou (±)-161, que após acilação e tratamento com t-BuLi forneceu a isoquinolinona substituída (±)-164, através de uma ciclização intramolecular promovida pela troca halogênio-metal, em 12 etapas e 6% de rendimento global, a partir do aduto 90. Tomando por base nossa proposta retrossintética, o intermediário (±)-164, tem em sua estrutura todos os grupos funcionais que poderão permitir a finalização da síntese do alcalóide (±)-Plicamina (10), em sua forma racêmica (Esquema 1).

Abstract: The alkaloids isolated from plants of the Amaryllidaceae family are well known since the ancient times and are used in folk medicine for the treatment of several diseases. Due to the great structural complexity exhibited by these alkaloids, they could show a great diversity of biological effects. Among them we can cite the following: antiviral, anticholinergic, antineoplasic, antiinflammatory, analgesic, citotoxic, anti malarial and central nervous system activating. (+)-Plicamine (10), an alkaloid belonging to this botanic family, has been isolated fram plants of the specie Galanthus plicatus subsp. byzantinus by Hesse et aI. in 1999. This compound exhibits a relatively complex 2-benzopyran[3,4-c]-hydroindolane system in its structure (Figure 1). Ley et al. have described the first asymmetric total synthesis of (+)-Plicamine (10), in 2002, employing a strategy based on the utilization of solid-phase supported reagents only. This work has as a main purpose to establish a new approach for the racemic total synthesis of the (±)-Plicamine (10), based on the exploration of the synthetic potentiality of BaylisHillman adducts, which could be considered as a simples and cheap starting material. Besides, these adducts are easy to obtain and show a highly synthetic versatility. The results obtained in the development of this work, which culminated with the stereoselective synthesis of the isoquinolinic fragment of our target, are depicted in Scheme 1. The N-alkylated dihydroisoquinolinic (±)-164, a key intermediate for the preparation of (±)-Plicamine (10), was prepared from the Baylis-Hillman adduct 90. Then, the alIylic alcohol fragment of adduct 90 was treated with silicon reagents to afford the corresponding silylated ethers, which are used as substrate for the reaction with DIBAL-H. The resulting alcohol was protected to furnish the silylated alIylic diol, which in turn was used as substrate for the hydroboration reaction to provide the intermediate (±)-101. Depending on the borane used the diastereoselectivity of this step can be very good. A sequence of oxidations gave the carboxylic acid (±)-107, which was transformed into the (±)-126, via a Curtius rearrangement. The N-alkylation reaction of (±)-126 provided (±)-161, which was acylated and treated with t-BuLi to afford the (±)-164, by an intramolecular cyclization reaction mediated by a halogen-metal exchange, in 12 steps and an overalI yield of 6%. Based on our synthetic retrosynthetic analysis, the intermediate (±)-164 bears in its structure alI the functional groups, which could permit us to accomplish the total synthesis of (±)-Plicamine, in its racemic form (Scheme 1).
Subject: Baylis-Hillman
Amaryllidaceae
Plicamina
Alcaloides
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2006
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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