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Type: DISSERTAÇÃO
Degree Level: Mestrado
Title: Avaliação do efeito de agentes antimicrobianos na inibição da agregação do peptídeo beta-amilóide
Title Alternative: Evaluation of the effect of antimicrobial agents on the inhibition of aggregation of beta amyloid peptide
Author: Huber, Paula Cristina, 1983-
Advisor: Almeida, Wanda Pereira, 1959-
Abstract: Resumo: A Doença de Alzheimer é um processo neurodegenerativo associado ao envelhecimento. Seu arsenal terapêutico é muito pobre. Dentre as características fisiopatológicas desta doença, destaca-se a formação de placas senis constituídas de fibrilas do peptídeo b-amilóide, principalmente do Ab42. Neste trabalho, avaliou-se o efeito de agentes antimicrobianos na inibição da agregação do peptídeo Ab42. Considerando a importância crescente do reposicionamento de fármacos, foram selecionados alguns antimicrobianos, que estão no mercado farmacêutico e tem o seu perfil farmacológico bastante conhecido, a fim de suprimir algumas etapas clínicas no caso destas substâncias apresentarem atividade anti-fibrilogênica. Levofloxacino e ciprofloxacino foram as fluorquinolonas selecionadas. Levofloxacino inibiu in vitro a agregação do peptideo Ab42 quando submetido a condições de fibrilogênese. As metodologias empregadas foram o ensaio de fluorescência da tioflavina-T, microscopia de força atômica e eletroforese em gel de poliacrilamida. Os resultados promissores obtidos nos motivaram a buscar o grupo farmacofórico responsável pela atividade observada. Para tanto, sintetizamos a 3-carboetoxi-4-quinolona, correspondente a porção quinolônica mais simples e planar do levofloxacino. Os ensaios indicaram que esta substância e ainda mais eficaz do que o levofloxacino. Sabendo que in vivo o processo de agregação e metal dependente (zinco e cobre divalentes), fizemos um estudo comparativo das propriedades geométricas destas substâncias com as de conhecidos agentes complexantes de metais. De acordo com a literatura, fluorquinolonas apresentam interações medicamentosas com antiácidos que apresentam em sua formulação cátions divalentes. Então, realizamos um estudo de formação de complexos de cobre e zinco tendo como ligantes as substâncias estudadas. Estes complexos foram obtidos e caracterizados, e, um estudo de propriedades importantes foi realizado, incluindo a solubilidade em água e coeficiente de partição. A atividade antimicrobiana e citotóxica dos complexos também foi determinada, o que e de extrema importância para o caso destes serem formados in vivo

Abstract: Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology associated with aging. The therapeutic arsenal to treat it is very poor. Among the main pathophysiological characteristics of this disease, there is the formation of senile plaques composed of fibrils of b-amyloid peptide, mainly of Ab42. This study assessed the effects of antimicrobial quinolones on peptide Ab42 aggregation inhibition. Considering the growing importance of drug repositioning, some antimicrobial agents available in the pharmaceutical market with a well known pharmacological profile were selected, in order to eliminate some Clinical Study steps in case they present anti-fibrilogenic activity. Levofloxacin and ciprofloxacin were the selected fluoroquinolones. Levofloxacin inhibited in vitro aggregation of the peptide Ab42 when subjected to fibrillogenesis conditions. The methods used were thioflavin T fluorescence, atomic force microscopy and polyacrylamide gel electrophoresis. The promising results obtained motivated us to seek the pharmacophore group responsible for the observed activity. For this purpose, we synthesized the 3-carboethoxy-4-quinolone, quinolone portion corresponding to the planar portion of levofloxacin. The tests indicated that this substance is more effective than levofloxacin. Knowing that in vivo aggregation process is metal dependent (divalent zinc and copper), we made a comparative study of the geometric properties of these substances with known metal complexing agents. According to the literature, fluoroquinolones have drug interactions with antacids that contain divalent cations in its formulation. So, we conducted a study of complex formation with copper and zinc using the studied substances as ligands. These complexes were obtained and characterized, and a study of important properties was conducted, including water solubility and partition coefficient. The antimicrobial and cytotoxic activities of the complexes were also determined, which is extremely important in case these are formed in vivo
Subject: Alzheimer, Doença de
Metais
Anti-infecciosos
Language: Português
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2012
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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