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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo
Title Alternative: Molecular dynamics simulations of the peroxisome proliferator-activated receptors
Author: Ricci, Clarisse Gravina, 1984-
Advisor: Skaf, Munir Salomão, 1963-
Abstract: Resumo: O Receptor Nuclear conhecido como PPAR possui um papel central na regulação do metabolismo da glicose e dos ácidos graxos, e por esta razão está intimamente relacionado às chamadas 'doenças modernas' ¿ tais como obesidade e diabetes tipo II. Este trabalho de doutorado teve como objetivo usar a dinâmica molecular, entre outras ferramentas computacionais, para estudar em nível molecular aspectos estruturais e dinâmicos dos PPARs, que possam fornecer informações relevantes para a compreensão dos seus mecanismos de ação. Neste contexto, foram abordados quatro problemas específicos: 1) Estudo dos movimentos correlacionados e da dinâmica essencial descrita pelo heterodímero intacto PPAR/RXR ancorado ao DNA, cuja estrutura foi apenas recentemente publicada. Este estudo revelou a existência de correlações mecânicas entre regiões distantes do complexo, que ajudam a explicar comunicações alostéricas demonstradas experimentalmente. 2) Estudo comparativo do efeito do estado oligomérico para a dinâmica do LBD do PPAR e para os caminhos de dissociação do ligante. Neste trabalho, mostramos que o estado complexado afeta a formação de pontes salinas importantes para o processo de dissociação do ligante. 3) Estudo da importância da ocupação do ?-pocket no PPAR subtipo ?, em que mostramos que a presença de um agonista nesta região leva a uma forte estabilização do ?-loop, correlacionada a uma diminuição da mobilidade da Hélice 12. 4) Modelagem farmacofórica da cavidade de ligação do PPAR através de propriedades físico-químicas de diferentes classes de ligantes (agonistas, agonistas parciais e ácidos graxos), que revelou a existência de múltiplas sub-cavidades atividade-específicas com aplicações futuras para o desenvolvimento de novos fármacos

Abstract: The nuclear receptor known as PPAR plays a major role in glucose and fatty acids metabolism, being intimately related to the so-called 'modern diseases' such as obesity and type II diabetes. This work aimed at using molecular dynamics simulations, together with other computational tools, to study structural and dynamics aspects of PPAR at the molecular level, providing new insight into PPAR function. Four specific problems were addressed: i) the study of the concerted motions and the essential dynamics displayed by the recently published structure of an intact NR complex, PPAR/RXR-DNA. This study revealed the existence of long-range mechanical correlations that help to explain allosteric communications. ii) A comparative study to investigate the impact of the oligomeric state on PPAR dynamics and on ligand dissociation pathways. We found that the complexed state favours the formation of salt bridges that are important for ligand dissociation. iii) Investigation of the importance of the ?-pocket for PPAR? activity, in which we shown that ?-pocket occupation by an agonists leads to a strong stabilization of the ?-loop and correlated stabilization of H12. iv) Pharmacophoric modeling of PPAR binding cavity by means of ligands' physical-chemistry properties, which revealed a series of activity-specific sub-cavities that can be used in the future to guide the search for new drugs
Subject: Biofísica de receptores nucleares
Dinâmica molecular
Movimentos correlacionados
Docagem molecular
PPAR
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2014
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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