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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Síntese e avaliação da citotoxicidade de chalconas e derivados com efeito inibitório sobre acetilcolinesterase e beta-secretase (BACE-1)ß
Title Alternative: Synthesis and evaluation of the cytotoxicity of chalcones and derivatives with inhibitory effect on acetylcholinesterase and beta-secretase (BACE-1)
Author: Antoniolli, Giorgio, 1992-
Advisor: Almeida, Wanda Pereira, 1959-
Abstract: Resumo: Chalconas são sistemas constituídos de duas sub-unidades aromáticas ligadas por um sistema carbonílico alfa,beta-insaturado. Esse arranjo estrutural tem possibilitado explorar a sua utilização, em reações de adição conjugada e reduções, como intermediários sintéticos. Além disso, a possibilidade de variação nos substituintes dos anéis aromáticos, tem proporcionado o estudo de série de compostos frente a marcadores biológicos para uma série de patologias, o que é bastante importante em estudos de relações estrutura-atividade. Em nosso laboratório, as chalconas vem sendo utilizadas tanto como intermediários sintéticos, quanto em estudos para avaliar o seu efeito sobre marcadores da doença de Alzheimer, tais como acetilcolinesterase, beta-secretase, além da atividade antioxidante. Apesar de suas propriedades serem relevantes, poucos estudos sobre a sua citotoxicidade têm sido descritos. Neste trabalho, realizamos a síntese e caracterização de cinco aminochalconas e sete derivados, para o estudo da sua atividade frente a esses marcadores e do seu efeito a proliferação de células de tumorais e não-tumorais. As chalconas, sendo três delas inéditas, foram sintetizadas em bons rendimentos pela condensação de Claisen-Schmidt (62 a 100%). Os derivados planejados são estruturalmente funcionalizações do grupo amino ligado ao anel aromático, mantendo uma sub-unidade do tipo glicinato. Da série dos aminoésteres, apenas um foi obtido em grau de pureza suficiente para a análise biológica. O aminoéster apresentou atividade comparável à aminochalcona precursora, que foi obtida a partir do 4-clorobenzaldeído. Em relação à citotoxicidade, o estudo utilizando as linhagens celulares Vero (rim de macaco), 3T3 (fibroblasto de camundongo) e M059J (glia), foi realizado pela metodologia MTT. Observou-se que as 2¿-aminochalconas apresentavam toxicidade, porém os valores de IC50 foram bem superiores às concentrações efetivas para inibição enzimática, caracterizando assim um bom índice de seletividade. A interação das chalconas com a glutationa por espectrometria de massas e o estudo in silico das propriedades farmacocinéticas também foram realizados. Somente as chalconas sem o grupo amino formaram adutos, indicando à baixa reatividade da ligação dupla com a glutationa. Em relação ao perfil farmacocinético, a propriedade que aparentemente pode ser problemática é a hidrossolubilidade

Abstract: Chalcones are systems composed of two aromatic subunits linked by a alfa,beta-unsaturated carbonyl system. This structural arrangement has allowed exploring its use in conjugate addition reactions and in reductions, as synthetic intermediates. Besides that, the possibility of varying the substituents of the aromatic rings has allowed the study of series of compounds against biological markers for a series of pathologies, which is highly important in studies of structure-activity relations. In our laboratory, chalcones have been used both as synthetic intermediates and in studies to evaluate their effect on Alzheimer's disease markers, such as acetylcholinesterase, beta-secretase, and antioxidant activity. Although their properties are relevant, few studies on their cytotoxicity have been described. In this work, we performed the synthesis and characterization of five aminochalcones and seven derivatives to study their activity against these markers and their effect on the proliferation of tumor and non-tumor cells. The chalcones, three of them novel, were synthesized in good yields using the Claisen-Schmidt condensation (62 to 100%). The derivatives that were planned are structural functionalizations of the amino group in the aromatic ring, maintaining a sub-unit of the glycinate type. Among the compounds of the amino acid series, only one was obtained in sufficient purity for biological analysis. The aminoester exhibited activity comparable to the precursor aminochalcone, which was obtained from 4-chlorobenzaldehyde. For the cytotoxicity evaluation, the study using the Vero (monkey kidney), 3T3 (mouse fibroblast) and M059J (glia) cell lines was performed using the MTT methodology. It was observed that the 2'-aminochalcones exhibited toxicity, but the IC50 values were well above the effective concentrations for enzymatic inhibition, thus characterizing a good selectivity index. The interaction of chalcones with glutathione by mass spectrometry and the in silico study of the pharmacokinetic properties were also performed. Only chalcones without the amino group formed adducts, indicating the low reactivity of the double bond with glutathione. Regarding the pharmacokinetic profile, the property that apparently can be problematic is the water solubility
Subject: Doença de Alzheimer
Chalconas
Citotoxicidade
Glutationa
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: ANTONIOLLI, Giorgio. Síntese e avaliação da citotoxicidade de chalconas e derivados com efeito inibitório sobre acetilcolinesterase e beta-secretase (BACE-1)ß. 2018. 1 recurso online (153 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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