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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Avaliação da resposta imune celular e humoral ao fator VIII da coagulação sanguínea em pacientes com hemofilia A e inibidor submetidos ao protocolo de indução de tolerância imunológica : Cellular and humoral immune response to factor VIII in patients with hemophilia A and inhibitor submitted to the protocol of induction of immune tolerance
Title Alternative: Cellular and humoral immune response to factor VIII in patients with hemophilia A and inhibitor submitted to the protocol of induction of immune tolerance
Author: Montalvão, Silmara, 1982-
Advisor: Ozelo, Margareth Castro, 1970-
Abstract: Resumo: A Indução de Tolerância Imunológica (ITI) é o tratamento de escolha para erradicação de inibidores de fator (F) VIII em pacientes com hemofilia A. No entanto, 30% destes pacientes não atingem tolerância ao FVIII. Além disso, o custo do protocolo de ITI em paciente com falha pode ser até 3 vezes maior quando comparado a ITI com sucesso. A identificação de marcadores biológicos de bom/mau prognósticos auxiliam na prática clínica e na compreensão do mecanismo do inibidor. O objetivo deste estudo foi caracterizar o mecanismo de tolerância imunológica ao FVIII em pacientes submetidos a ITI. O estudo foi desenvolvido em duas fases, a primeira incluiu um coorte prospectivo longitudinal e a segunda um coorte transversal com um número maior de pacientes para confirmar os resultados obtidos na primeira fase. Foram avaliados anticorpos inibitórios e subclasses de imunoglobulinas (Ig) anti-FVIII. Citocinas intracitoplasmáticas em células CD4+ e CD19+ após estímulo com FVIII recombinante. A frequência de células T de função efetora/reguladoras e a caraterização de diferentes perfis de células, imaturas, memória, secretoras de IgG4 e reguladoras. Os resultados destas avaliações foram correlacionados com o desfecho clínico da ITI. Na primeira fase deste estudo, quatro pacientes foram acompanhados durante cinco anos de ITI, três obtiveram sucesso e um evoluiu com falha. Durante este período apenas a IgG4-FVIII apresentou modulação para a presença de inibidor de FVIII e foi persistente para o paciente que falhou. A produção de CD4+ IL-21 e CD19+ IL-10 apresentou modulação diferenciada entre os pacientes com falha e sucesso. A frequência de célula CD4+Foxp3+ foi quase indetectável para os quatro pacientes no início da ITI, com recuperação para valores normais quando os pacientes atingiram sucesso. Na segunda fase do estudo, 23 pacientes foram avaliados de acordo com desfecho clínico. A IgG4-FVIII persistiu com diferença significativa entre os grupos e com alta correlação com inibidor ao FVIII. A frequência de células T CD4+Foxp3+ também apresentou diferença significativa com resultados mais baixos para os pacientes com falha, o que confirma os achados iniciais. Para o perfil de células B CD19+ houveram diferenças significativas para as secretoras de IgG4, CD19+ CD24- CD38hi, que foi mais frequente para os pacientes com falha. As células B reguladoras CD19+ CD24hi CD38hi demostraram exercer função de supressão de células T efetoras CD4+ produtoras de IL-10. Foi observado como mau prognóstico para a ITI, a presença de IgG4-FVIII, os altos níveis de células B CD19+ CD24- CD38hi e baixa frequência de células T reguladora. Enquanto as células B reguladoras CD19+ CD24hi CD38hi desempenharam um papel de supressão em células CD4+ IL-10+, as quais parecem estar associadas à produção de IgG4 pelas células B. Estes resultados em conjunto refletem um papel central da IgG4 e abre novas vertentes para o entendimento do mecanismo do inibidor, bem como na identificação de fatores prognósticos que facilitam a prática clínica em benefício ao paciente

Abstract: Induction of Immune Tolerance (ITI) is the treatment of choice to factor (F) VIII inhibitors eradication in patients with hemophilia A. However, 30% do not reach tolerance to FVIII protein. In addition, the cost of protocol in patient who failed to ITI can be up to 3 times greater when compared to ITI successfully. The identification biological markers of ITI prognostic helps in clinical practice and to understand the mechanism of the inhibitor. The objective of this study was to characterize the mechanism of immunological tolerance to FVIII in patients submitted to ITI. The work was developed in two phases, the first one a prospective longitudinal cohort study and the second one a cross-sectional cohort study with a larger number of patients to confirm the results obtained in the first phase. We evaluated, inhibitory antibodies and IgG-FVIII immunoglobulin subclasses, intracytoplasmic cytokines in CD4+ and CD19+ cells after stimulation with recombinant FVIII. The frequency of effector and regulatory T cells and the characterization of different B cell profiles, naïve, memory, IgG4 secreting and regulatory. The results of these evaluations were correlated with the clinical outcome of ITI. In the first phase of this study, 4 patients were followed up for five years of ITI, 3 with success and 1 with failure. During this time only IgG4-FVIII showed modulation for the FVIII inhibitor, and was persistent for the patient who failed. The production of CD4+ IL-21 and CD19+ IL-10 presented different modulation for patients with failure and success. The CD4+ Foxp3+ cells frequency was almost undetectable for the four patients at the beginning of ITI, with recovery to normal levels when the patients achieved success. In the second phase of the study, 23 patients were evaluated according to clinical outcome. IgG4-FVIII persisted with significant difference between the groups and with high correlation with FVIII inhibitor. The frequency of CD4+ Foxp3+ T cells also showed a significant difference with lower results for patients with failure, which confirms the initial findings. For the CD19+ B cell profile, there was a significant difference for IgG4 relese cells, CD19+ CD24- CD38hi, which was more frequent for patients with failure. The regulatory B cells CD19+ CD24hi CD38hi were shown a suppressive function in CD4+ effector T cells which produce IL-10. The presence of IgG4-FVIII, the high levels of CD19+ CD24- CD38hi B cells and low frequency of regulatory T cells, present poor prognostic for ITI. While CD19+ CD24hi CD38hi regulatory B cells played a suppressive role in CD4+ IL-10+ cells, interleukine which in recent research have been shown to be associated with the production of IgG4 in B cells. These results together reflect a central role of IgG4 and opens news paths for the understanding of the mechanism of the inhibitor, as well as in the identification of prognostic factors that facilitate the clinical practice to benefit the patient
Subject: Hemofilia
Imunoglobulinas
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: MONTALVÃO, Silmara. Avaliação da resposta imune celular e humoral ao fator VIII da coagulação sanguínea em pacientes com hemofilia A e inibidor submetidos ao protocolo de indução de tolerância imunológica: Cellular and humoral immune response to factor VIII in patients with hemophilia A and inhibitor submitted to the protocol of induction of immune tolerance. 2019. 1 recurso online (219 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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