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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Interferência farmacológica nos leitores epigenéticos bromodomínio em carcinoma mucoepidermóide de glândula salivar : Interfering with the bromodomain epigenome readers in mucoepidermoid carcinoma of salivary glands
Title Alternative: Interfering with the bromodomain epigenome readers in mucoepidermoid carcinoma of salivary glands
Author: Lucena Markman, Renata, 1990-
Advisor: Lopes, Márcio Ajudarte, 1967-
Abstract: Resumo: O carcinoma mucoepidermoide (CME) é a neoplasia maligna mais comum das glândulas salivares. O CME de alto grau possui uma evolução clínica imprevisível e é frequentemente associado a um pior prognóstico. Alguns estudos recentes, associam a progressão do câncer e a resposta inflamatória a uma classe de leitores epigenéticos do tipo bromodomínio. Bromodomínios estão envolvidos na transcrição gênica através de sua interação com resíduos de lisina na cauda das histonas. O BRD4, membro da família BET ("Bromodomain and ExtraTerminal") de bromodomínios, tem sido associado a alguns oncogenes como o c-MYC e outros eventos inflamatórios. Neste estudo, demonstramos que CMEs apresentam uma maior expressão de BRD4 e a interferência farmacológica com estes bromodomínios foi capaz de diminuir a proliferação das células tumorais. Além disso, inibidores da família BET são moduladores eficientes da via do NFkB e potentes inibidores da população de células tronco tumorais. Em estudos prévios, foi demonstrado que CMEs apresentam altos níveis de NFkB que estão associados com sua resistência à radioterapia. Por fim, foi observado que a interferência da interação BRD4 e histona interrompe o ciclo celular e ativa senescência em células tumorais de CME. Em resumo, estes achados identificam bromodomínios como mecanismos epigenéticos que podem estar desregulados em CME e passíveis de interferência farmacológica como nova estratégia para tratamento deste tumor

Abstract: Mucoepidermoid carcinomas (MEC) are the most common malignancy of the salivary glands. High-grade MEC is particularly unpredictable and often associated with poor prognosis. Emerging evidence suggests the involvement of bromodomains as a conserved class of epigenome readers in cancer progression and inflammatory response. Bromodomains are directly associated with epigenetic modification of gene transcription through its interaction with the lysine residues of histone tails. The bromodomain family member BRD4 is particularly involved in the control of oncogenes including c-MYC, and in the maintenance of downstream inflammatory events and associated molecules. Here we showed that MECs are endowed with high expression levels of BRD4 and that targeting the acetyl-binding pockets of the bromodomains BET family demonstrated a potent anti-proliferative effect in MEC cells. Additionally, BET inhibitors are efficient modulators of the NFkB signaling pathway and capable of reducing the population of cancer stem cells. Notably, we have previously shown that MEC tumors present high levels of NFkB that are associated with its resistance to radiotherapy. Finally, we observed that targeting disruption of BRD4 histone interaction results in cell cycle arrest and activation of cellular senescence in MEC tumors cells. Altogether, our finding indicates that bromodomains constitute a new epigenetic mechanism found deregulated in MEC and that the use of BET inhibitors constitutes a feasible therapeutic strategy for managing MEC
Subject: Neoplasias das glândulas salivares
Epigenética
Células-tronco neoplásicas
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: LUCENA MARKMAN, Renata. Interferência farmacológica nos leitores epigenéticos bromodomínio em carcinoma mucoepidermóide de glândula salivar: Interfering with the bromodomain epigenome readers in mucoepidermoid carcinoma of salivary glands. 2018. 1 recurso online (44 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FOP - Tese e Dissertação

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