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Type: TESE DIGITAL
Title: Efeito da expressão da enzima piruvato carboxilase no metabolismo, na função mitocondrial e na resposta à insulina em células musculares
Title Alternative: Effect of pyruvate carboxylase overexpression on mitochondrial function, mitochondrial biogenesis and insulin response in muscle cells
Author: Bomfim, Lucas Henrique Montes, 1993-
Advisor: Silveira, Leonardo dos Reis, 1970-
Abstract: Resumo: A resistência à insulina é uma das principais características em indivíduos diabéticos tipo 2. Embora o número de pesquisas tenha crescido, o mecanismo de instalação dessa patologia ainda não é totalmente conhecido. Porém, atualmente há forte correlação entre resistência à insulina, ganho de peso, inatividade e elevada produção mitocondrial de espécies reativas de oxigênio. Recentemente, estudos mostraram que a superexpressão da proteína anaplerótica fosfoenol piruvato carboxiquinase (PEPCK) no tecido muscular de camundongos protege esses animais da obesidade, aumenta o metabolismo basal, o consumo de lipídeos intracelular, a capacidade física e a longevidade. Baseado no fenótipo desses animais, nossa proposta foi examinar o efeito da elevada expressão da proteína piruvato carboxilase (PC), uma enzima anaplerótica importante do tecido muscular, na função do ciclo do ácido tricarboxílico, na expressão do PGC1alfa, no consumo de oxigênio e no metabolismo de lipídeo e de glicose de células musculares. Nossa hipótese é que a redução da função do ciclo do ácido tricarboxílico possa favorecer a dissociação entre a beta-oxidação dos ácidos graxos e a atividade da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Para testar essa hipótese, superexpressamos a proteína PC em células musculares controles e resistentes à insulina e examinamos o efeito dessa manipulação no metabolismo, na função mitocondrial, biogênese mitocondrial e resposta à insulina. Os resultados demonstraram que a superexpressão da PC em células musculares foi acompanhada da maior expressão de genes oxidativos, intermediários do ciclo de Krebs, aumento de NAD+ e diminuição da razão NADH/NAD+, aumento da fosforilação de AMPK e da função oxidativa, sugerindo que esta enzima pode ser um importante alvo terapêutico no combate a doenças metabólicas, principalmente o diabetes tipo 2

Abstract: Insulin resistance is the major feature in diabetic individuals. Although the number of researches have markedly increased, the molecular mechanism behind this disease remains unclear. However, there is consensus demonstrating a strong correlation among insulin resistance, weight gain and low mitochondrial activity in peripheral tissues. Recently, studies have shown that overexpression of PEPCK enzyme in the skeletal muscle of mice protected these animals of obesity, increased basal metabolism, intracellular lipids consumption, physical capacity and longevity. Based on the phenotype of these animals, our proposal was to examine the effect of the pyruvate carboxylase (PC) overexpression, an important anaplerotic enzyme, on mitochondrial biogenesis process, function of the tricarboxylic acid cycle, mitochondrial function; lipid and glucose metabolism, and insulin response in skeletal muscle cells. Our hypothesis is that elevated anaplerosis and/or reduced intracellular acetyl-CoA content might protected the cells against the mechanism of insulin resistance increasing mitochondrial function and biogenesis. To test this hypothesis, we overexpressed PC in control and insulin resistant C2C12 cells and examined the effect of this manipulation over the metabolism, mitochondrial function, mitochondrial biogenesis and in the insulin response. Our findings demonstrated that overexpression of PC was consistent with increased expression of oxidative genes, Krebs cycle intermediates and mitochondrial respiration, decreased NADH/NAD+ ratio, higher AMPK phosphorylation and oxidative function, suggesting that this enzyme might be an important therapeutic target against metabolic diseases, especially diabetes type 2 in skeletal muscle cells
Subject: Piruvato carboxilase
Músculo esquelético
Células musculares
Resistência à insulina
Editor: [s.n.]
Date Issue: 2017
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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