Orientadores: Patricia Aline Boer, Jose Antonio Rocha Gontijo

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O núcleo da estria terminal (BNST) e a amígdala têm sido associados à modulação do comportamento ansioso e do medo. Devido à sua plasticidade, tanto a morfologia quanto a composição de neurotransmissores destas regiões podem ser influenciadas por eventos adversos durante o período perinatal....

Resumo: O núcleo da estria terminal (BNST) e a amígdala têm sido associados à modulação do comportamento ansioso e do medo. Devido à sua plasticidade, tanto a morfologia quanto a composição de neurotransmissores destas regiões podem ser influenciadas por eventos adversos durante o período perinatal. A restrição proteica in utero, com consequente exposição do feto a concentração elevada de glicocorticoides (GC), está associa à desregulação do eixo HPA e a resposta exarcebada ao estresse na vida adulta. Recentemente, um estudo conduzido em nosso laboratório demonstrou que a restrição proteica gestacional promove alterações neuroquímicas e morfológicas no BNST que se associam ao comportamento de ansiedade em ratos machos adultos. Entretanto, neste estudo não foi possível afirmar se as alterações encontradas são de fato decorrentes da programação gestacional ou secundárias a outros fatores desconhecidos que poderiam determinar sua ocorrencia na vida adulta. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar, em animais com idade precoce, os possíveis efeitos da restrição proteica gestacional durante o desenvolvimento do BNST e da amigdala. Nosso estudo mostrou que a prole submetida à restrição proteica gestacional apresenta diminuição significativa do peso corporal ao nascer, que persiste reduzido até o 14° dia de vida. Além disso, a quantificação das células do BNST e os estudos esteriológicis mostram redução significativa do número total de células e do volume da região antero-dorsal do BNST em animais do grupo LP, no 14º dia de vida em comparação ao grupo NP de mesma idade. Houve também redução no comprimento e na arborização dendrítica dos neurônios do BNST na prole LP. Demonstramos ainda redução na expressão de receptores de glicocorticóides (GR) e mineralocorticóides (MR) nos animais do grupo LP com 7 e 14 dias de vida, associada a redução na expressão do BNDF e aumento na expressão do receptor CRF1 no BNST de animais do grupo LP com 7 dias de vida, apesar de não ter havido alteração nos níveis plasmáticos de corticosterona. Nos animais do grupo LP com 14 dias observamos redução na expressão dso receptores 5HT1A e aumento na expressão dos receptores 5HT2A nos animais do grupo LP com 7 e 14 dias de vida. Nossos resultados também demonstraram aumento significativo da concentração de norepinefrina e 5HIAA no BNST e redução do turnorver de dopamina e seu precurssor DOPAC no BNST, respectivamente, nos animais do grupo LP com 7 e 14 dias. Quanto à amigdala nós não observamos alterações significativas no comprimento e no número de ramificações dos dendritos de neurônios localizados na amigdala basolateral dos animais do grupo LP com 14 dias comparativamente aos animais do grupo NP de mesma idade. Da mesma forma, o número de células na amigdala foi similar nos animais dos grupos LP e NP no14º dia. Houve redução significativa na concentração de norepinefrina, epinefrina e dopamina bem como na expressão de CRF e BDNF na amigdala de animais do grupo LP no 7º dia, assim como houve redução na expressão de GR, MR e CRF na amigdala dos animais do grupo LP no14º dia. Em conclusão, esta é a primeira descrição na literatura da ocorrência de modulação da plasticidade, tanto com relação ao número de neurônios e outros tipos celulares quanto da neuroquímica do BNST precocemente, decorrente da restrição proteica gestacional. Além disso, as alterações neuroquímicas observadas na amigdala e no BNST podem contribuir para as alterações comportamentais induzidas pela restrição proteica gestacional bem como alterações em outras regiões cerebrais. Estas diferenças podem representar a adaptação que ocorre durante o desenvolvimento embrionário às altas concentrações de glicocorticóides maternos e pode estar relacionada à hiperatividade do eixo HPA e ao comportamento de ansiedade observado na idade adulta em indivíduos submetidos à restrição proteica gestacional

Abstract: The bed nucleus of the stria terminalis (BNST) and amygdala have been associated with the modulation of anxiety-like behavior and fear. Due to their plasticity, its morphology and neurotransmitter compounds may be affected by perinatal adverse events such as protein restriction in utero,...

Abstract: The bed nucleus of the stria terminalis (BNST) and amygdala have been associated with the modulation of anxiety-like behavior and fear. Due to their plasticity, its morphology and neurotransmitter compounds may be affected by perinatal adverse events such as protein restriction in utero, when the fetus is exposed to high maternal glucocorticoids (GC) levels, leading to a deregulation of HPA axis and exacerbated stress answer in adult life. We have recently demonstrated that gestational protein-restricted intake causes neurochemical and morphological changes in the BNST associated with anxiety-like behavior in male offspring adulthood. However, our study did not allow asserting the full mode whether these disorders are from gestational programming or secondary to other factors that could determine these changes in adulthood. Thus, our objective was investigating the possible effects of gestational protein restriction on development of BNST and amygdala in early age. The current study shows a significant decrease in body birth weight that remains up to 14 day of age, in gestational protein-restricted offspring. Otherwise, BNST cell quantification and stereology studies show a significant reduction of the total cells number associated with reduced volume of the anterodorsal BNST division in 14 d-old LP offspring compared to age-matched NP group. Also, we found reduction of the dendritic length and arborizations in the BNST neurons of the LP offspring. The present work demonstrates a decreased expression of gluco- and mineralocorticoid receptors (GR and MR) in 7 and 14-d old accompanied, by fall in BDNF and enhanced CRF1 receptor expression in the BNST of the 7-d old LP offspring, despite of unchanged corticosterone plasma level. Additionally, the 14 d-old LP offspring presents a reduced 5HT1A receptor subtype levels, reciprocally accompanied, by increased 5HT2A receptors in the 7 and 14-d old LP. Our findings also show a significant increase in the BNST norepinephrine and 5HIAA levels and, reduced dopamine turnover and 3,4-DOPAC BNST levels, respectively in 7-d old LP and 14 d-old LP. In complementary study we did not observe any significant changes in the basolateral amygdala neuronal dendrites length and ramifications in 14 d-old NP compared with age-matched gestational protein-restricted offspring. Also, the amygdala cells number was similar in 14 day-old LP and NP offspring. We demonstrate a significant decrease in the amygdala content of norepinephrine, epinephrine, dopamine, CRF and BDNF in 7 day-old rats, as well as reduction in GR, MR and CRF expression in 14 day-old LP offspring. In conclusion, as far as we know is the first description of the modulation of neuron and non-neuron plasticity and neurochemistry of the BNST in the early life, by gestational protein-restricted intake. Also, the BNST and amygdala neurochemical changes observed in the current study may contribute to behavioral alterations induced by gestational protein restriction and these may be a primer for alterations in other brain regions. These findings may represent the adaptation during embryonic development to elevate maternal corticosteroids exposure and could be related to HPA axis hyperactivity and anxiety-like behavior observed in maternal protein-restricted offspring adulthood

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