Orientadores: Adriana Souza Torsoni, Marcio Alberto Torsoni

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas

Resumo: O consumo exagerado de alimentos hipercalóricos e hiperlipidicos eleva o risco de desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). O espectro deste distúrbio compreende desde uma esteatose simples a esteato-hepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular. Em casos mais graves,...

Resumo: O consumo exagerado de alimentos hipercalóricos e hiperlipidicos eleva o risco de desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). O espectro deste distúrbio compreende desde uma esteatose simples a esteato-hepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular. Em casos mais graves, a única possibilidade é a ressecção de parte do tecido hepático comprometido, através da hepatectomia parcial (PHx), sendo que a sobrevivência do indivíduo depende da capacidade de regeneração hepática (RH), através de um processo inflamatório controlado. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK), considerada uma reguladora central da homeostase energética, responde também pelo metabolismo lipídico no fígado, desempenhando papel fundamental no controle da deposição de gordura no fígado e desenvolvimento de DHGNA, consequentemente, auxiliando no processo de RH. Nesse sentido, os receptores colinérgicos nicotínicos do tipo alfa7 (?7nAChR), através de sua conexão com o nervo vago, vem sendo apontados como moléculas-chaves na supressão da resposta inflamatória, via mecanismo conhecido como via anti-inflamatória colinérgica. Pesquisadores sugerem que a presença e ativação da subunidade a7 do receptor nicotínico de acetilcolina (?7nAChR) é capaz de reduzir a esteatose hepática, induzida por HFD, por conduzir a ativação da AMPK, que por sua vez suprime a lipogênese. Dessa forma, o presente estudo buscou avaliar o papel do receptor alpha 7 nicotínico e sua relação com a proteína quinase ativada por AMP na regeneração hepática de camundongos knockout para ?7nAChR alimentados com dieta hiperlipídica submetidos à hepatectomia parcial (2/3 PHx) tratados ou não com metformina. No 51º. dia de vida, os animais foram submetidos à PHx e avaliados (antes e após 7 dias da cirurgia) quanto à função hepática, capacidade regenerativa e sobrevida. Nossos resultados mostram que o ?7nAChR parece controlar a regeneração hepática, uma vez que sua ausência melhorou a capacidade regenerativa do tecido, mesmo na presença de estímulo inflamatório. Animais KO para ?7nAChR apresentam melhor função mitocondrial e maior expressão de IL10, apesar de maior TG hepático antes da cirurgia e perdem menos peso, apresentam menor lesão hepatocelular e melhor sobrevida após PHx, Ainda, o tratamento com metformina parece ser importante coadjuvante no processo regenerativo, desde que em animais ?7nAChR-/- obesos, tratados com agonista de AMPK, a sobrevivência foi maior após PHx, concomitante com menor TG hepático, maior expressão de IL10 e maior sinalização das vias STAT3 e mTOR que podem contribuir para proliferação celular

Abstract: Excessive consumption of hypercaloric and hyperlipidic foods increases the risk of developing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The spectrum of this disorder ranges from simple steatosis to steatohepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In more severe cases, the only...

Abstract: Excessive consumption of hypercaloric and hyperlipidic foods increases the risk of developing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The spectrum of this disorder ranges from simple steatosis to steatohepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In more severe cases, the only possibility is the resection of part of the compromised liver tissue, through partial hepatectomy (PHx), and the individual's survival depends on the capacity of liver regeneration (HR), through a controlled inflammatory process. The AMP-activated protein kinase (AMPK), considered a central regulator of energy homeostasis, is also responsible for the lipid metabolism in the liver, playing a fundamental role in the control of fat deposition in the liver and the development of NAFLD, consequently, helping in the HR process. In this sense, alpha7-type nicotinic cholinergic receptors (?7nAChR), through their connection with the vagus nerve, have been identified as key molecules in the suppression of the inflammatory response, via a mechanism known as the cholinergic anti-inflammatory pathway. Researchers suggest that the presence and activation of the a7 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor (?7nAChR) is able to reduce hepatic steatosis, induced by HFD, by leading to the activation of AMPK, which in turn suppresses lipogenesis. Thus, the present study sought to evaluate the role of the alpha 7 nicotinic receptor and its relationship with AMP-activated protein kinase in the liver regeneration of ?7nAChR knockout mice fed a high-fat diet submitted to partial hepatectomy (2/3 PHx) treated or not. with metformin. On the 51st. day of life, the animals were submitted to PHx and evaluated (before and after 7 days of surgery) regarding liver function, regenerative capacity and survival. Our results show that ?7nAChR seems to control liver regeneration, since its absence improved tissue regenerative capacity, even in the presence of an inflammatory stimulus. KO animals for ?7nAChR show better mitochondrial function and higher IL10 expression, despite higher hepatic TG before surgery and lose less weight, have less hepatocellular damage and better survival after PHx, since in ?7nAChR-/- obese animals treated with an AMPK agonist, survival was higher after PHx, concomitant with lower hepatic TG, higher IL10 expression and higher signaling of the STAT3 and mTOR pathways that may contribute to cell proliferation

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