Orientadores: Marciane Milanski Ferreira, Adriana Souza Torsoni

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas

Resumo: A obesidade é um problema de saúde global e está diretamente associada com o risco de desenvolvimento de outras doenças metabólicas. Um estilo de vida saudável, incluindo uma alimentação equilibrada, é essencial para a manutenção da eutrofia. Os mamíferos possuem um poderoso sistema que é...

Resumo: A obesidade é um problema de saúde global e está diretamente associada com o risco de desenvolvimento de outras doenças metabólicas. Um estilo de vida saudável, incluindo uma alimentação equilibrada, é essencial para a manutenção da eutrofia. Os mamíferos possuem um poderoso sistema que é responsável pela regulação da homeostasia energética, sendo que, no hipotálamo estão localizados neurônios relacionados com o acoplamento entre a fome e a saciedade. Estes neurônios são afetados pela ingestão excessiva de lipídeos, especialmente por ácidos graxos saturados de cadeia longa, e pela obesidade. Sabe-se que a obesidade é marcada pela presença de uma inflamação subclínica e alteração em diversas vias relacionadas ao estresse celular. Em camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica, há falha na regulação da macroautofagia e do sistema ubiquitina-proteasoma em neurônios do hipotálamo, que são mecanismos responsáveis pela proteostasia celular. Este trabalho teve como objetivo investigar a modulação de autofagia mediada por chaperonas em neurônios hipotalâmicos de animais obesos. Esse tipo de autofagia é responsável por degradar proteínas citosólicas que contém um motivo específico de aminoácidos, por meio da atuação principal de duas proteínas, denominadas de HSC-70 e LAMP-2A. Nossos resultados mostraram que animais que consumiram dieta hiperlipídica por 3 dias apresentaram maior ativação de autofagia mediada por chaperonas em hipotálamo. Após este período, houve menor ativação de autofagia mediada por chaperonas nesta região. Além disso, neurônios hipotalâmicos expostos ao palmitato, um ácido graxo saturado, apresentaram ativação de autofagia mediada por chaperonas. A exposição destes neurônios hipotalâmicos a um ambiente inflamatório também levou à ativação de autofagia mediada por chaperonas nessas células. Em situações de estresse celular, a ativação da autofagia mediada por chaperonas é essencial para a manutenção da proteostasia. Em contrapartida, a diminuição neste sistema leva a maior suceptibilidade celular a estímulos estressores. Portanto, o excesso de ácidos graxos saturados afeta a autofagia mediada por chaperonas em neurônios do hipotálamo, fato que pode contribuir para a disfunção neuronal e formação de agregados proteicos. A manutenção dos níveis basais de autofagia por meio de intervenções farmacológicas ou dietéticas pode representar uma terapia importante no tratamento de doenças metabólicas

Abstract: Obesity has become a global health issue and is directly related to increased risk of developing other metabolic diseases. A healthy lifestyle, including a balanced diet, is essential for the maintenance of a healthy body mass. Mammals have a powerful system responsible for the regulation...

Abstract: Obesity has become a global health issue and is directly related to increased risk of developing other metabolic diseases. A healthy lifestyle, including a balanced diet, is essential for the maintenance of a healthy body mass. Mammals have a powerful system responsible for the regulation of energy homeostasis. Neurons from hypothalamus are responsible for the coupling between food intake and satiety. These neurons are affected by lipid excess, especially long-chain saturated fatty acids and obesity. A subclinical inflammatory state is the hallmark of obesity. Also, obesity leads to the dysregulation of several systems related to stress response. In mice with diet-induced obesity, there is a failure in the regulation of macroautophagy and ubiquitin-proteasome system in hypothalamic neurons. These systems are responsible for the cytosolic protein renewal and therefore for cellular proteostasis. This work aimed to study the chaperone-mediated autophagy modulation in obese mice. This type of autophagy is responsible for the degradation of proteins which have a specific amino acid motif. There are two main proteins responsible for chaperone-mediated autophagy machinery, called HSC-70 and LAMP-A. Our results showed an upregulation in chaperone-mediated autophagy in the hypothalamus of mice fed a high-fat diet for 3 days. Longer exposure to high-fat diet led to the downregulation in hypothalamic chaperone-mediated autophagy. Furthermore, direct exposure of hypothalamic neurons to palmitate, a saturated fatty acid, led to chaperone-mediated autophagy activation. After an insult, the activation of chaperone-mediated autophagy is essential for proteostasis maintenance. On the other hand, failure in this system could lead to increased cellular susceptibility to stressors. Thus, saturated fatty acid excess affects neuronal chaperone-mediated autophagy and this could contribute to neuronal dysfunction and protein aggregate formation in hypothalamic neurons. Therefore, the maintenance of basal chaperone-mediated autophagy levels with pharmacology or dietary interventions could represent an important therapy in the treatment of metabolic disorders

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