Desenvolvimento de um híbrido molecular com base na estrutura da tacrina candidato a inibidor de acetilcolinesterase
Gisele Silvestre da Silva
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP Si38d
[Development of a molecular hybrid based on the structure of tacrine as a potential acetylcholinesterase inhibitor]
Campinas, SP : [s.n.], 2013.
178 p. : il.
Orientador: Wanda Pereira Almeida
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Resumo: A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, que compromete as funções cognitivas. A acetilcolinesterase (AChE), enzima responsável pela hidrólise da acetilcolina (ACh), é um importante alvo para o desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratar a DA. A AChE possui dois...
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Resumo: A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, que compromete as funções cognitivas. A acetilcolinesterase (AChE), enzima responsável pela hidrólise da acetilcolina (ACh), é um importante alvo para o desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratar a DA. A AChE possui dois sítios ligantes: o catalítico e o periférico, envolvidos com a hidrólise da AChE e com o processo de formação de fibrilas do peptídeo b-amilóide, respectivamente. Neste trabalho propusemos a síntese e avaliação biológica de dois híbridos, ambos contendo porção tetraidroacridina baseado na estrutura da tacrina O hibrido I contem uma subunidade indanona baseado na donepezila e o híbrido II contém uma porção anti-inflamatória do ibuprofeno. O híbrido I e o híbrido II comportaram-se como um simples ligante e um híbrido molecular multipotente, respectivamente. Em ambos os casos foram escolhidos híbridos contendo duas unidades metilênicas. Um intermediário tetraidroacridínico contendo um grupo aminoálcool (6), que também se liga ao sítio catalítico da AChE, foi sintetizado a partir do ácido antranílico em uma sequência de três etapas. Todas as tentativas de acoplar este intermediário ao ibuprofeno fracassaram. Face a estes resultados, voltamos nossa atenção para as quinolonas, compostos planares que como a tacrina poderiam interagir com o sítio catalítico da AChE. Assim, nós sintetizamos quatro derivados da 4-quinolona. A síntese envolveu a ciclização catalisada por TFA do aduto de Morita-Baylis-Hillman, derivado do 2-nitrobenzaldeído, levando ao correspondente N-óxido (32). Em seguida, ele foi tratado com hexacarbonilmolibdato para fornecer a 3- carboetoxi-4-quinolona (38) em 33 % de rendimento global. O ácido carboxílico correspondente e derivados N-etilados também foram preparados. O efeito de três destes derivados quinolônicos sobre a atividade da acetilcolinesterase foi estudado. A N-alquil-3- carboetoxi-4-quinolona (40) foi o mais ativo dos derivados (IC50 ~84mmol/L). Estudo de docking molecular corroboraram nossas observações
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Abstract: AlzheimerLs disease (AD) is a neurodegenerative pathology, which compromises the cognitive functions. Acetylcholinesterase (AChE) is the enzyme involved in the hydrolysis of neurotransmitter acetylcholine (ACh) and has been highlighted as an important target for the design of drugs to...
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Abstract: AlzheimerLs disease (AD) is a neurodegenerative pathology, which compromises the cognitive functions. Acetylcholinesterase (AChE) is the enzyme involved in the hydrolysis of neurotransmitter acetylcholine (ACh) and has been highlighted as an important target for the design of drugs to treat AD. AChE has two binding sites: a catalytic site and the peripheral one, which are involved in the acetylcholine hydrolysis and the formation of Ab42 peptide fibrils, respectively. In this work we proposed the synthesis and biological evaluation of two hybrids based on the tacrine structure, both containing portion tetrahydroacridine based on the structure of tacrine. The hybrid I has donepezil moieties and the hybrid II has anti-inflammatory portion. The hybrid I and hybrid II behave as a simple ligand and molecular hybrid, respectively. We have found that linkers with two and three methylene units generate suitable hybrids to bind to the catalytic site of the AChE. A key tetrahydroacridine bearing an amino alcohol function (6) also binds to the catalytic site of the AChE. It was synthesized from anthranilic acid in three steps sequence. All attempts to couple 6 and ibuprofen failed. In view of these results, we turn our attention to other planar structures which could interact with the catalytic site of the AChE. Thus, we synthesized four 4-quinolone derivatives. The synthesis involved a TFA mediated cyclization of the Morita-Baylis-Hillman adduct, derived from 2-nitrobenzaldehyde, leading to the corresponding N-Oxide (32). Then, it was treated with hexacarbonyl molibdate to afford 3-carboethoxy-4-quinolone (38) in 33% overall yield. We have also prepared: the corresponding carboxylic acid and the N-ethyl derivatives. The effect of three of them on the acetylcholinesterase activity was evaluated. The N-alkyl-3-carboethoxy-4- quinolone (40) was the most active (IC50 ~84mmol/L). Molecular docking studies corroborated our observations
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Gisele Silvestre da Silva
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