Avaliação de alterações moleculares nos genes do FVW e da ADAMTS 13 e sua correlação com os niveis plasmaticos de FVIII e FVW em pacientes com trombose venenosa profunda
Luis Fernando Bittar Sckayer
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP B548a
[Molecular changes in vWF and ADAMTS 13 genes and their correlation with plasma levels of FVIII and vWF in patients with deep venous thrombosis]
Campinas, SP : [s.n.], 2009.
80 f. : il.
Orientador: Joyce Annichino-Bizzacchi
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Resumo: Níveis elevados de fator VIII (FVIII) são um fator de risco independente e prevalente para trombose venosa profunda (TVP), e tem influência do FvW. A ADAMTS13 é responsável pela modulação do tamanho molecular do FvW, clivando os multímeros de altíssimo peso molecular. Alterações moleculares...
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Resumo: Níveis elevados de fator VIII (FVIII) são um fator de risco independente e prevalente para trombose venosa profunda (TVP), e tem influência do FvW. A ADAMTS13 é responsável pela modulação do tamanho molecular do FvW, clivando os multímeros de altíssimo peso molecular. Alterações moleculares no gene da ADAMTS13 têm correlação com sua atividade. Neste estudo avaliamos a prevalência do polimorfismo A4751G no gene do FvW (região de ligação com a ADAMTS13), os polimorfismos C1797T e C1852G e a mutação C4006T no gene da ADAMTS13 em 435 pacientes com TVP (156M/279F; idade mediana=37) e 580 controles (170M/410F, idade mediana=35). Investigamos a relação entre os genótipos e a dosagem de FVIII e FvW no plasma e o risco de TVP. A dosagem de FVIII:C foi realizada por método coagulométrico de um estágio, e as dosagens de FVIII:Ag e FvW:Ag por método imunoenzimático. As alterações moleculares foram determinadas por PCR e digestão com enzimas específicas, ou SSCP e sequenciamento para confirmação. Pacientes com TVP mostraram níveis significantemente aumentados de FVIII:C (203.7 UI/dl vs. 127 UI/dl; p<0.001), FVIII:Ag (109.6 UI/dl vs. 82.4 UI/dl; p<0.001) e FvW:Ag (154.2 UI/dl vs. 108 UI/dl; p<0.001) quando comparados com o grupo controle. Não houve diferença significativa entre os grupos na prevalência das alterações moleculares estudadas. Os indivíduos com genótipo AG (FvW A4751G) apresentavam níveis significativamente reduzidos de FVIII:C (p=0.04). Embora também tenha demonstrado uma discreta associação com níveis diminuídos de FvW:Ag, esta não foi estatisticamente significativa (p= 0.07). Os indivíduos com genótipo CG (ADAMTS13 C1852G) apresentavam níveis significativamente aumentados de FVIII:Ag (p=0.05) e FvW:Ag (p= 0.01). Apesar da relação com diminuição do FVIII o polimorfismo A4751G não mostrou um efeito protetor para TVP. O polimorfismo ADAMTS13 C1852G está associado à diminuição desta metaloprotease, e sua associação com níveis aumentados de FVIII:Ag e FvW:Ag neste estudo favorece essa hipótese.
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Abstract: Elevated levels of factor VIII (FVIII) are a prevalent and independent risk factor for deep venous thrombosis (DVT), and are affected by von Willebrand factor (vWF) levels. ADAMTS13 is responsible for the modulation of the molecular size of vWF, cleaving the ultra large multimers....
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Abstract: Elevated levels of factor VIII (FVIII) are a prevalent and independent risk factor for deep venous thrombosis (DVT), and are affected by von Willebrand factor (vWF) levels. ADAMTS13 is responsible for the modulation of the molecular size of vWF, cleaving the ultra large multimers. Mutations and polymorphisms in the ADAMTS13 gene are related with its activity. This study evaluated the prevalence of polymorphism A4751G in the vWF gene, polymorphisms C1797T, C1852G and the mutation C4006T in the ADAMTS13 gene in 435 patients with DVT and 580 healthy controls. Subsequently, we investigated the relationship between the genotypes and plasma levels of FVIII and vWF and DVT risk. FVIII:C was measured by a one-stage clotting method, and FVIII:Ag and vWF:Ag were measured by chromogenic method. The molecular changes were determined by restriction endonucleases or single strand conformation polymorphism followed by sequencing. Statistical test:U Mann-Whitney, = 0.05. Patients with DVT had higher plasma levels of FVIII:C (mean 203,7 UI/dl vs. 127 UI/dl; p<0.001), FVIII:Ag (mean 109,6 UI/dl vs. 82,4 UI/dl; p<0.001) and vWF:Ag (154,2 UI/dl vs. 108 UI/dl; p<0.001) when compared to controls. We observed no statistical difference in the prevalence of all molecular changes studied between patients and controls. A4751G heterozygotes had significantly reduced levels of FVIII:C (p=0,04). Althought there was a slight association with reduced levels of vWF: Ag, this association was not statistically significant (p= 0,07). C1852G heterozygotes had significantly elevated levels of FVIII:Ag (p=0.05) and vWF:Ag (p= 0,01). Despite the relative decline of FVIII:C with the A4751G polymorphism there was no protective effect for DVT. The C1852G polymorphism is associated with a reduction of ADAMTS13, and its association with increased levels of FVIII: Ag and vWF: Ag observed in this study supports this hypothesis.
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Avaliação de alterações moleculares nos genes do FVW e da ADAMTS 13 e sua correlação com os niveis plasmaticos de FVIII e FVW em pacientes com trombose venenosa profunda
Luis Fernando Bittar Sckayer
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Luis Fernando Bittar Sckayer
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